Advertências frisium

Advertências
Álcool: é recomendado não consumir álcool durante o tratamento com Frisium devido ao risco de aumento da sedação e de outras reações adversas (vide Interações Medicamentosas).
Amnésia: lapsos de memória para eventos que ocorram após um evento “causador da doença” (amnésia anterógrada) podem ocorrer mesmo quando os benzodiazepínicos são utilizados em uma variação de dose normal, mas especialmente quando se utilizam doses mais altas.
Dependência: os benzodiazepínicos, incluindo o clobazam, podem levar à dependência física e psicológica. O risco de dependência aumenta com a dose e a duração do tratamento. Entretanto, o risco está presente mesmo com a ingestão diária de clobazam durante períodos de somente algumas semanas, e se aplica não somente ao possível abuso com altas doses, mas também com a variação da dose terapêutica. O risco de dependência está aumentado em pacientes com histórico de abuso de drogas ou álcool. O benefício terapêutico deve ser avaliado contra o risco de dependência durante o uso prolongado.
Na retirada dos benzodiazepínicos, especialmente se abrupta, um fenômeno rebote ou síndrome de retirada podem ocorrer.
Fenômeno rebote: o fenômeno rebote é caracterizado pela recorrência, de forma acentuada, dos sintomas que originalmente levaram ao tratamento com clobazam (por exemplo: ansiedade, convulsões). Isto pode estar acompanhado por outras reações incluindo alterações de humor, ansiedade ou distúrbios do sono e agitação.
Síndrome da retirada: após o desenvolvimento da dependência física, a interrupção abrupta do tratamento com clobazam pode levar a sintomas de abstinência. Isto pode incluir cefaleias, distúrbios do sono, aumento dos sonhos, ansiedade extrema, tensão, agitação, confusão e excitabilidade, alteração na percepção ambiental, perda de sentimento de identidade em relação aos outros ou do seu próprio senso de realidade (despersonalização), alucinações e psicoses sintomáticas (delírio de abstinência), sensações de entorpecimento e formigamento das extremidades, dor muscular, tremor, sudorese, náusea, vômito, agudeza anormal da audição (hiperacusia), hipersensibilidade à luz, barulhos e contato físico, bem como convulsões epilépticas. A síndrome de abstinência também pode ocorrer na troca abrupta do benzodiazepínico de ação prolongada, como por exemplo, Frisium, por um benzodiazepínico de ação de curta duração.
Em pacientes com histórico de dependência a drogas ou álcool, pode haver um aumento no risco de desenvolver dependência ao clobazam, assim como ocorre com outros benzodiazepínicos.
Gravidez: existe uma quantidade limitada de dados sobre o uso de clobazam em mulheres grávidas. O clobazam não é recomendado durante o primeiro trimestre da gravidez e em mulheres em idade fértil que não utilizam métodos contraceptivos. O clobazam deve ser utilizado durante a gravidez apenas se o potencial benefício justificar o potencial risco ao feto (vide Gravidez e Lactação).
Em pacientes com depressão ou ansiedade associada com depressão, Frisium deve ser apenas utilizado concomitante com tratamento adequado. O uso de benzodiazepínicos de forma isolada (como Frisium), pode precipitar o suicídio nesses pacientes.
Em pacientes com esquizofrenia ou outras doenças psicóticas, o uso de benzodiazepínicos é recomendado apenas para auxiliar, ou seja, não é recomendado para o tratamento primário.

Precauções
Graves reações de pele: reações de pele graves, incluindo Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e Necrólise Epidérmica Tóxica (NET) foram reportados com clobazam tanto em crianças como em adultos durante a experiência pós- comercialização. A maioria dos casos reportados envolveu o uso concomitante de outros medicamentos, incluindo fármacos antiepilépticos que são associados com reações de pele graves.
SSJ/NET podem ser associados com resultado fatal. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto aos sinais e sintomas de SSJ/NET durante as primeiras 8 semanas de tratamento. O clobazam deve ser imediatamente descontinuado quando há suspeita de SSJ/NET. Caso sinais e sintomas sugiram SSJ/NET, o uso de clobazam não deve ser reiniciado e um tratamento alternativo deve ser considerado (vide Reações Adversas).
Depressão respiratória: a administração de Frisium pode causar depressão respiratória, especialmente se administrado em altas doses. Portanto, os pacientes com insuficiência respiratória crônica ou aguda devem ter a sua função respiratória monitorada e redução da dose pode ser necessária.
Clobazam é contraindicado em pacientes com insuficiência respiratória severa (vide Contraindicações)
Fraqueza muscular: o clobazam pode causar fraqueza muscular. Portanto, em pacientes com fraqueza muscular pré- existente ou com oscilação de movimentos e no modo de andar devido a doenças da medula espinhal e do cerebelo (ataxia espinhal ou cerebelar), recomenda-se observação especial e possível redução na dose do paciente.
Clobazam é contraindicado em pacientes com miastenia grave (vide Contraindicações)
Tolerância em epilepsia: no tratamento de epilepsia com benzodiazepínicos, incluindo Frisium, deve-se considerar a possibilidade de uma diminuição na eficácia (desenvolvimento de tolerância) durante o tratamento.
Metabolizadores fracos do CYP2C19: em pacientes com deficiência na metabolização do CYP2C19, os níveis do metabólito ativo N-desmetil clobazam podem ser aumentados em comparação com os metabolizadores potentes. Ajuste de dose de clobazam pode ser necessário como, por exemplo, dose inicial baixa com cuidadosa titulação (vide Características Farmacológicas).
Frisium pode causar sedação ou efeitos adversos similares, assim como fraqueza muscular.

Gravidez e lactação
Estudos com animais têm demonstrado toxicidade reprodutiva.
Na base de dados de segurança pós-comercialização, existem dados limitados de gravidez exposta ao clobazam. Alguns destes casos reportaram diustúrbios fetais ou neonatais, mas a epilepsia materna e a coadministração de medicamentos antiepilépticos foram possíveis fatores que causaram confusão.
O clobazam atravessa a placenta.
O clobazam não é recomendado durante o primeiro trimestre da gravidez e em mulheres em idade fértil que não utilizam métodos contraceptivos. O clobazam deve ser utilizado durante a gravidez apenas se o potencial benefício justificar o potencial risco ao feto (vide Advertência e Precauções).
Mulheres em idade fértil devem ser informadas sobre os riscos e benefícios do uso de clobazam durante a gravidez.
Se a mulher planeja engravidar ou ficar grávida, avaliar cuidadosamente os riscos e benefícios e se o tratamento com clobazam deve ser descontinuado. Se o tratamento com clobazam for continuado, utilizar a menor dose efetiva.
A utilização de Frisium antes ou durante o nascimento da criança pode resultar na ocorrência de depressão respiratória (incluindo dificuldade respiratória e apneia), que pode estar associada com outros distúrbios como sinais de sedação, hipotermia, hipotonia e dificuldade de deglutição nos recém-nascidos. Além disso, pode ocorrer dependência física aos benzodiazepínicos em recém-nascidos de mães que tomaram o medicamento por longos períodos até o final da gravidez. No período após o nascimento, estes recém-nascidos podem apresentar risco de desenvolver a Síndrome de Abstinência. É recomendada monitoração adequada ao recém-nascido no período após o nascimento.
O clobazam é excretado no leite materno e, portanto, não deve ser utilizado durante a lactação.

Populações especiais
Pacientes com insuficiência na função renal ou hepática apresentam uma resposta aumentada ao clobazam e maior suscetibilidade aos seus efeitos adversos, portanto, em tais pacientes uma redução da dose pode ser necessária. Em tratamento prolongado, as funções renal e hepática devem ser avaliadas regularmente.
Nos pacientes idosos, devido ao aumento da sensibilidade às reações adversas como sonolência, tontura, fraqueza muscular, há um aumento no risco de quedas que podem resultar em grave lesão. Uma redução da dose é recomendada (vide Posologia e Modo de Usar e Reações Adversas)

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Alguns efeitos adversos (por exemplo, sedação, fraqueza muscular) podem prejudicar a capacidade do paciente de concentração e reação, e, portanto, constituir um risco em situações nas quais estas capacidades têm uma importância especial (por exemplo, conduzir um veículo ou máquina).
Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Mutagenicidade
Clobazam não tem efeitos genotóxicos ou mutagênicos.

Carcinogenicidade
Em um estudo de carcinogenicidade, foi encontrado em ratos um aumento significativo de adenoma celular de folículo de tireoide no grupo com doses mais elevadas (100 mg/kg de peso corpóreo).
Clobazam, como outros benzodiazepínicos, acarreta na ativação da tireoide em ratos. Estas mudanças não foram observadas em investigações com outras espécies.

Teratogenicidade
Ensaios realizados em camundongos, ratos e coelhos sensíveis a talidomida com doses diárias de até 100 mg/kg de peso corpóreo não indicaram efeitos teratogênicos.
Em outro estudo em que clobazam (150, 450, ou 750 mg/kg/dia) foi administrado oralmente a ratas fêmeas grávidas durante o período de organogênese, mortalidade embrio-fetal e incidência de alterações esqueléticas fetais foram aumentadas em todas as doses. A dose efetiva mais baixa para desenvolvimento de toxicidade em ratos (150 mg/kg/dia) foi associada com concentrações plasmáticas (AUC) para clobazam e desmethylclobazam menores do que as detectadas em seres humanos com a dose máxima recomendada para humanos de 80 mg/dia.
A administração oral de clobazam (10, 30 ou 75 mg/kg/dia) a coelhas grávidas durante o período de organogenese resultou numa diminuição do peso corporal fetal e aumento da incidência de malformações fetais (viscerais e esqueléticas) nas doses média e alta, e um aumento da mortalidade embrio-fetal, na dose alta. Incidências de variações fetais foram aumentadas em todas as doses. A maior dose testada foi associada com toxicidade materna severa (mortalidade). O NOAEL (Nível de Efeito Adverso Não Observado) para toxicidade embrio-fetal em coelhos (10 mg/kg/dia) foi associado com concentrações plasmáticas de clobazam e N-desmetilclobazam menores do que as detectadas em seres humanos com a dose humana máxima recomendada de 80 mg/dia.
Adicionalmente, a administração oral de clobazam (50, 350, ou 750 mg/kg/dia) a ratas durante a gravidez e lactação resultou no aumento da mortalidade embrio-fetal, com a dose alta, diminuiu a sobrevivência das crias, nas doses média e alta, e em alterações no comportamento da prole (atividade locomotora) com todas as doses. A dose efetiva mais baixa para desenvolvimento pré e pós-natal em ratos (50 mg/kg/dia) foi associada com exposições plasmáticas de clobazam e N- desmetilclobazam menores do que as detectadas em seres humanos com a dose humana máxima recomendada de 80 mg/dia.
Em testes de fertilidade em camundongos com 200 mg/kg de peso corpóreo diários e em ratos com 85 mg/kg de peso corpóreo diários, não foram observados efeitos na fertilidade e na gravidez.
Em outro estudo de fertilidade em que clobazam (50, 350, 750 mg/kg/dia) foi administrado oralmente em ratos machos e fêmeas antes e durante o acasalamento e em ratas fêmeas durante a gestação até o sexto dia, o NOAEL para fertilidade e desenvolvimento embrionário inicial em ratos foi de 750 mg/kg/dia, e foi associado com concentrações plasmáticas (AUC) para clobazam e seu maior metabólito ativo, o N-desmetilclobazam, menores do que as detectadas em seres humanos com a dose máxima recomendada de 80 mg/dia.