Propriedades farmacodinâmicas
Mecanismo de ação
O adefovir dipivoxila é uma pré-droga oral do adefovir, um análogo fosfonato nucleotídeo acíclico do monofosfato de adenosina ativamente transportado para as células dos mamíferos, onde é convertido por enzimas receptoras difosfato de adefovir. Essa substância inibe as polimerases virais que competem pela ligação direta com o substrato natural (trifosfato de desoxiadenosina) e, após incorporação ao DNA viral, causa a eliminação da cadeia de DNA. O difosfato de adefovir inibe seletivamente as polimerases do DNA do vírus da hepatite B (HBV) em concentrações 12, 700 e 10 vezes mais baixas do que as necessárias para inibir as polimerases do DNA humano α, β e γ respectivamente. O difosfato de adefovir tem meia-vida intracelular de 12 a 36 horas em linfócitos ativados e em repouso.
Efeitos farmacodinâmicos
O adefovir é ativo contra hepadnavírus in vitro que abrangem todas as formas comuns do HBV resistentes à lamivudina (L528M, M5521, M552V, L528M/M552V), as mutações associadas ao fanciclovir (V521L, P525L, L528M, TS32S ou V555I) e as mutações de escape da imunoglobulina B (T476N e W501Q) e em modelos animais in vivo do HBV.
Demonstrou-se que 2 mutações (rtN236T e rtA181V) no domínio da transcriptase reversa do HBV estão associadas à resistência a adefovir.
In vitro, a mutação rtN236T reduz de 4 a 14 vezes a suscetibilidade a adefovir, enquanto com a mutação TTA181V a diminuição é de 2,5 a 4,2 vezes. In vitro, a mutação rtN236T reduz de 2 a 3 vezes a suscetibilidade à lamivudina, ao passo que com a mutação rtA181V a diminuição é de 1 a 14 vezes. A resistência a adefovir pode resultar em rebote de carga viral, que por sua vez pode ocasionar exacerbação da hepatite B e, em um cenário de função hepática diminuída, levar à descompensação hepática, com possíveis consequências fatais.
Para reduzir o risco de resistência em pacientes que não respondem à lamivudina, deve-se utilizar o adefovir dipivoxila em associação com a lamivudina, e não como monoterapia.
Visando reduzir o risco de resistência em pacientes que recebem adefovir dipivoxila como monoterapia, deve-se considerar a modificação do tratamento se os níveis séricos de DNA do HBV permanecerem acima de 1.000 cópias/ml.
Propriedades farmacocinéticas
Absorção
A biodisponibilidade oral de adefovir na dose de 10 mg de adefovir dipivoxila é de 59%. Após administração oral de dose única de 10 mg de adefovir dipivoxila a pacientes com hepatite B crônica, o pico da concentração (Cmáx) sérica mediana (variação) foi atingida após 1,75 hora (variação 0,58-4,0 horas). Os valores medianos de Cmáx e ASC0-∞ foram, respectivamente, de 16,70 (9,66-30,56) ng/ml e 204,40 (109,75-356,05) ng.h/ml. A coadministração de 10 mg de adefovir dipivoxila com alimentos não afetou a exposição sistêmica ao adefovir.
Distribuição
Estudos pré-clínicos mostram que, após a administração oral do adefovir dipivoxila, o adefovir é distribuído para a maioria dos tecidos, com as concentrações mais altas ocorrendo nos rins, fígado e tecidos intestinais. A ligação in vitro de adefovir ao plasma humano ou às proteínas séricas humanas é <= 4% em concentrações da droga de 0,1 a 25 µg/ml. O volume de distribuição no estado de equilíbrio após administração intravenosa de 1,0 mg/kg/dia é de 392 ± 75 ml/kg e na dose de 3,0 mg/kg/dia é de 352 ± 9 ml/kg. Metabolismo.
Após administração oral, adefovir dipivoxila é rapidamente convertido em adefovir. Em concentrações substancialmente mais altas (>4.000 vezes) do que as observadas in vivo, o adefovir não inibiu quaisquer das seguintes isoformas de CYP450: CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4. Não é substrato dessas enzimas. Com base nos resultados desses experimentos in vitro e da via de eliminação conhecida do adefovir, é baixo o potencial de interações mediadas por CYP450 que envolvam esse medicamento com outros produtos medicinais.
Eliminação
O adefovir é eliminado por via renal, por uma combinação entre filtração glomerular e secreção tubular ativa. Após a administração repetida de 10 mg de adefovir dipivoxila, 45% da dose são recuperados como adefovir na urina durante 24 horas. As concentrações plasmáticas de adefovir diminuíram de maneira biexponencial, e a meia-vida de eliminação terminal mediana foi de 7,22 horas (4,72-10,70 horas).
Quanto à linearidade/não-linearidade, a farmacocinética de adefovir é proporcional à dose, ao longo de uma faixa de doses de adefovir dipivoxila de 10 a 60 mg, e não é influenciada pela administração repetida.
Populações especiais de pacientes
Sexo: a farmacocinética de adefovir foi similar em pacientes de ambos os sexos.
Idosos: não se conduziram estudos farmacocinéticos em idosos.
Crianças: não se conduziram estudos farmacocinéticos em crianças.
Etnia: os dados disponíveis não parecem indicar nenhuma diferença de farmacocinética relacionada à raça.
Insuficiência renal: em pacientes com disfunção renal moderada ou grave, ou com doença renal em estágio terminal (ESRD) que necessitam de diálise, os
valores de Cmáx, ASC0-∞ e t1/2 de adefovir foram maiores. Recomenda-se que o intervalo de administração de adefovir dipivoxila 10 mg seja modificado em pacientes com clearance de creatinina <50 ml/min ou em pacientes que já têm ESRD e que requerem diálise (ver Posologia e Modo de Usar).
A média (+SD) dos parâmetros farmacocinéticos de adefovir baseou-se na administração de 1 dose de Hepsera® 10 mg a pacientes com vários níveis de insuficiência renal, como descrito na tabela abaixo.
| Grupo de função renal | Sem disfunção | Leve | Moderada | Grave |
| Clearance de creatinina (ml/min) basal | >80 (n = 7) | 50-80 (n = 8) | 30-49 (n = 7) | 10-29 (n = 10) |
| Cmáx (ng/ml) | 17,8 + 3,22 | 22,4 + 4,04 | 28,5 + 8,57 | 51,6 + 10,3 |
|
ASC0-∞ |
201 + 40,8 | 266 + 55,7 | 455 + 176 | 1.240 + 629 |
| CL/F (ml/min) | 469 + 99,0 | 356 + 85,6 | 237 + 118 | 91,7 + 51,3 |
|
CL renal |
231 + 48,9 | 148 + 39,3 | 83,9 + 27,5 | 37,0 + 18,4 |
Uma sessão de 4 horas de hemodiálise remove aproximadamente 35% da dose de adefovir. O efeito da diálise peritoneal na remoção de adefovir não foi avaliado.
Insuficiência hepática: as propriedades farmacocinéticas foram similares em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave, em comparação com voluntários sadios (ver Posologia e Modo de Usar).
Dados clínicos
Surgimento de cepas de HBV resistentes ao adefovir durante os estudos clínicos Resistência observada em monoterapia
Em um estudo de Fase III controlado com placebo, análises genotípicas e fenotípicas foram realizadas em HBVs isolados de 271 pacientes HBeAg- positivos ou suspeitos de mutação pré-core, tratados com 10 mg de Hepsera® por 48 semanas. Não se identificaram mutações da HBV DNA polimerase associadas à resistência ao adefovir em pacientes em que a genotipagem do HBV foi realizada no início do tratamento e na semana.
Em pacientes HBeAg-negativos, a probabilidade acumulada de mutações de resistência associadas ao adefovir foi de 3%, 11%, 18% e 29% em 96, 144, 192 e 240 semanas de uso da droga, respectivamente.
Em pacientes HBeAg-positivos, a incidência de mutações de resistência associadas ao adefovir foi de 3%, 17% e 20% após exposição com duração média de 135, 189 e 235 semanas, respectivamente.
Resistência em estudos em que Hepsera® foi adicionado à lamivudina em pacientes resistentes à lamivudina
Em um estudo aberto, pré e pós-transplante de fígado com evidência clínica de HBV resistente à lamivudina, nenhuma mutação de resistência associada ao adefovir foi observada na semana 48.
Após 3 anos de uso, nenhum paciente em tratamento com Hepsera® e lamivudina desenvolveu resistência a Hepsera®. Entretanto, 4 pacientes que descontinuaram o tratamento com lamivudina desenvolveram mutação rtN236T enquanto recebiam Hepsera® em monoterapia, e em todos eles o HBV voltou a ser detectado.