Propriedades farmacodinâmicas
Mecanismo de ação: a atividade antitumoral da topotecana envolve a inibição da topoisomerase I, enzima intimamente envolvida na replicação do DNA, já que atenua a tensão da torção antes do início do movimento de replicação. A topotecana inibe a topoisomerase I, estabilizando o complexo covalente da enzima e a clivagem do filamento do DNA que é um intermediário do mecanismo catalítico. O dano celular causado pela inibição da topoisomeraseI pela topotecana é a indução da proteína associada a clivagem do filamento único do DNA.
Propriedades farmacocinéticas
Absorção
Não aplicável para injetáveis.
Distribuição
A topotecana tem grande volume de distribuição (cerca de 132 L), de cerca de 3 vezes o volume de água corporal, e meia-vida pequena, de 2 a 3 horas. A comparação entre os parâmetros farmacocinéticos não sugeriu nenhuma mudança na farmacocinética após 5 dias.
A ligação da topotecana com as proteínas plasmáticas foi baixa (35%) e a distribuição entre as células sanguíneas e o plasma mostrou-se homogênea. O clearance plasmático e o volume de distribuição foram relatados como pouco mais elevados em homens do que em mulheres. Entretanto, as diferenças não se revelaram similares em magnitude às diferenças da área de superfície corporal.
Metabolismo
A via principal de inativação da topotecana é uma abertura de anel reversível dependente do pH para a forma de carboxilato inativo.
O metabolismo contribui com menos de 10% da eliminação da topotecana. Um metabólito N-desmetil que demonstrou atividade similar ou menor do que o composto original em um ensaio baseado em células foi encontrado na urina, no plasma e nas fezes. Após a administração IV, a proporção média da AUC do metabólito composto original foi inferior a 10% para topotecana total e topotecana lactona. Um O-glicuronídeo de topotecana e um N-desmetil topotecana foram identificados na urina.
In vitro, a topotecana não inibiu as enzimas dos citocromos P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ou CYP4A nem as enzimas citosólicas humanas di-hidropirimidina deidrogenase ou xantina oxidase.
Eliminação
Após a administração IV de Hycamtin, as concentrações plasmáticas diminuíram biexponencialmente. A farmacocinética da topotecana IV é proporcional a dose. Há pouco ou nenhum acúmulo de cada formulação de topotecana com doses diárias repetidas e não há evidências de alterações na farmacocinética com múltiplas doses.
Após a administração IV de topotecana em doses de 0,5 a 1,5 mg/m² como infusão diária de 30 minutos por 5 dias, a topotecana demonstrou alto clearance (64 litros/h), de aproximadamente 2/3 do fluxo sanguíneo no fígado.
A recuperação total de material relacionado à droga após cinco doses diárias de topotecana foi de 71% a 76% (IV) da dose administrada. Aproximadamente 51% foram eliminados como topotecana total e 2,5% como N-desmetil topotecana na urina. A eliminação fecal da topotecana contribuiu com 18% da dose administrada, enquanto a eliminação fecal de N-desmetil topotecana foi de aproximadamente 1,5%. De modo geral, o metabólito N-desmetil contribuiu com uma média de menos de 7% (faixa: 4%-9%) do total de material relacionado à droga recuperado na urina e nas fezes. A concentração de topotecana O-glicuronídeo e topotecana N-desmetil O-glicuronídeo detectada na urina foi menor ou igual a 2% da dose. Quando se administrou topotecana em combinação com cisplatina (cisplatina no dia 1, topotecana nos dias 1 a 5), o clearance da topotecana diminuiu no dia 5 em comparação com o dia 1: 19,1 litros/h/m² em comparação com 21,3 litros/h/m² (ver o item Interações Medicamentosas). Em estudos populacionais, a coadministração de granisetrona, ondansetrona, morfina ou corticosteroides não pareceu ter efeito significativo sobre a farmacocinética da topotecana.
Populações especiais
Em um estudo populacional, vários fatores, inclusive idade, peso e ascite, não demonstraram efeito significativo sobre o clearance da topotecana.
Crianças
A farmacocinética da topotecana na população pediátrica foi estudada em crianças que receberam infusão contínua de 24 horas de doses entre 2 e 7,5 mg/m² ou infusão contínua de 72 horas de doses entre 0,75 e 1,95 mg/m²/dia. Nos dois estudos, o clearance foi similar ao observado em adultos que usaram os mesmos esquemas posológicos.
Insuficiência renal
O clearance plasmático da topotecana IV em pacientes com insuficiência renal (clearance de creatinina de 40 a 60 mL/min) diminuiu para cerca de 67% em comparação com os pacientes de controle. O volume de distribuição diminuiu ligeiramente e, assim, a meia-vida aumentou apenas 14%. Em pacientes com insuficiência renal moderada, o clearance plasmático da topotecana diminuiu para 34% do valor registrado em pacientes de controle. O volume de distribuição também diminuiu cerca de 25%, e isso resultou em aumento da meia-vida média de 1,9 hora para 4,9 horas.
Insuficiência hepática
O clearance plasmático da topotecana lactona após administração IV em pacientes com insuficiência hepática (bilirrubina sérica entre 1,5 e 10 mg/mL) diminuiu para cerca de 67% em comparação com um grupo de pacientes de controle. A meia-vida da topotecana aumentou cerca de 30%, mas não se observou nenhuma alteração clara no volume de distribuição. O clearance plasmático da topotecana total em pacientes com insuficiência hepática aumentou apenas 10% em comparação com o grupo de pacientes de controle.
Características farmacológicas hycamtin
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