Geral: KALETRA® (lopinavir/ritonavir) é uma formulação combinada de lopinavir e ritonavir. O lopinavir é um inibidor das proteases do HIV-1 e do HIV-2. O ritonavir presente na formulação de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) inibe o metabolismo mediado pelo CYP3A do lopinavir, proporcionando, deste modo, níveis plasmáticos maiores de lopinavir. O lopinavir é chamado quimicamente de [S- [1R*,(R*),3R*,4R*]]-N-[4-[[2,6-dimetilfenoxi) acetil]amino]-3-hidroxi-5-fenil-1- (fenilmetil)pentil]tetraidro-alfa-(1-metiletil)-2-oxo-1-(2H)-pirimidinoacetamida. A fórmula molecular é C37H48N4O5 e seu peso molecular é 628,80. O lopinavir é um pó branco a acinzentado, muito solúvel em metanol e etanol, solúvel em isopropanol e praticamente insolúvel em água. O ritonavir é chamado quimicamente de éster 5- tiazolilmetílico, [5S-(5R*,8R*,10R*,11R*)] do ácido 10-hidroxi-2-metil-5-(1-metiletil)-1- [2-(1-metiletil)-4-tiazolil]-3,6-dioxo-8,11-bis(fenilmetil)-2,4,7,12-tetraazatridecan-13- óico. A fórmula molecular é C37H48N6O5S2 e seu peso molecular é 720,95.Farmacodinâmica: mecanismo de ação: lopinavir é um inibidor das proteases do HIV-1 e HIV-2. A inibição da protease previne a clivagem da poliproteína gag-pol levando à formação de um vírus imaturo, não infeccioso. Atividade antiviral in vitro: a atividade antiviral de lopinavir foi avaliada in vitro contra cepas laboratoriais e clínicas do HIV em linhagens de células linfoblásticas e em linfócitos periféricos de sangue, infectados agudamente. Na ausência do soro humano, a CE50 (concentração eficaz 50%) de lopinavir contra cinco cepas laboratoriais diferentes de HIV-1 variou de 10 a 27 nM (0,006 a 0,017 mcg/mL, 1 mcg/mL equivalente a 1,6 µM) e variou de 4 a 11 nM (0,003 a 0,007 mcg/mL) contra vários isolados clínicos de HIV-1 (n=6). Na presença de 50% de soro humano, a CE50 do lopinavir contra essas cinco cepas laboratoriais variou de 65 a 289 nM (0,04 a 0,18 mcg/mL), representando uma atenuação de 7 a 11 vezes. Estudos sobre a atividade da combinação de substâncias com lopinavir e outros inibidores de proteases ou inibidores da transcriptase reversa não foram completados. Resistência: isolados de HIV-1 com sensibilidade reduzida ao lopinavir foram selecionados in vitro. A presença do ritonavir não parece influenciar a seleção de vírus resistentes ao lopinavir in vitro. Ainda não foi caracterizada a seleção de resistência ao KALETRA® (lopinavir/ritonavir) em pacientes sem tratamento anti-retroviral prévio. Em um estudo de fase III envolvendo 653 pacientes sem tratamento anti-retroviral prévio (estudo 863), foram analisadas a carga viral no plasma de cada paciente nas semanas 24, 32, 40. Não foi observada nenhuma evidência genotípica e fenotípica de resistência ao KALETRA® (lopinavir/ritonavir) em 37 pacientes avaliados (0%). Foi observada evidência de resistência genotípica ao nelfinavir, definida pelas seguintes mutações na protease do HIV, D30N e/ou L90M, em 25/76 (33%) dos pacientes. A seleção de resistência ao KALETRA® (lopinavir/ritonavir) em pacientes pediátricos sem tratamento anti-retroviral prévio, tratados com anti-retroviral (estudo 940) é semelhante com aquela vista em pacientes adultos (estudo 863). A resistência ao KALETRA® (lopinavir/ritonavir) em pacientes sem tratamento antiretroviral prévio ainda não foi estabelecida. Em estudos de Fase II, com 227 pacientes sem tratamento anti-retroviral prévio e pacientes multiexperimentados, 4 de 23 pacientes com carga viral maior que 400 cópias/mL após tratamento com KALETRA® (lopinavir/ritonavir) por 12 a 100 semanas, mostraram sensibilidade significativamente reduzida ao lopinavir em comparação com os correspondentes isolados virais basais. Três desses pacientes haviam recebido previamente tratamento com um único inibidor de protease (nelfinavir, indinavir ou saquinavir) e um paciente havia recebido tratamento com múltiplos inibidores de proteases (indinavir, saquinavir e ritonavir). Os quatro pacientes apresentavam pelo menos quatro mutações associadas com resistência ao inibidor de protease imediatamente antes do tratamento com KALETRA® (lopinavir/ritonavir). Depois da replicação viral, os isolados desses pacientes todos continham mutações adicionais, algumas das quais são sabidamente associadas com resistência a inibidores de protease. Entretanto, os dados são insuficientes até o momento para identificar padrões de mutação associada ao lopinavir em isolados de pacientes em tratamento com KALETRA® (lopinavir/ritonavir). A avaliação desses padrões de mutação está em estudo.
Características farmacológicas kaletra
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