Características farmacológicas adelfan-esidrex

Grupo farmacoterapêutico: anti-hipertensivos. ADELFAN-ESIDREX é uma combinação de três fármacos anti-hipertensivos, com diferentes mecanismos de ação e efeitos anti-hipertensivos mutuamente complementares. Reserpina A reserpina promove a depleção dos depósitos de catecolaminas nas terminações nervosas pós-ganglionares simpáticas e no sistema nervoso central. Essa depleção é acompanhada de uma diminuição relativamente prolongada na capacidade de armazenar catecolaminas. A depleção de catecolaminas resulta na inibição da transmissão do impulso nas placas terminais do sistema nervoso simpático, conduzindo a uma diminuição do tônus simpático, mas sem prejuízo da atividade do sistema nervoso parassimpático. Dessa maneira, a reserpina reduz a pressão sangüínea elevada e diminui a freqüência cardíaca, enquanto exerce um efeito sedativo no sistema nervoso central. A reserpina causa também a depleção de outros transmissores e co-transmissores, incluíndo-se serotonina, dopamina, neuropeptídeo e adrenalina dos neurônios periféricos e centrais. Esse efeito pode também contribuir para os efeitos farmacológicos e anti-hipertensivos do fármaco. Após uma administração oral da reserpina, o efeito anti-hipertensivo inicia-se lentamente; a resposta máxima somente é atingida após 2-3 semanas, e é mantida por um longo período. Diidralazina Assim como a hidralazina, a diidralazina exerce sua ação anti-hipertensiva mediante a redução da resistência vascular, pelo relaxamento direto da musculatura lisa das arteríolas. O mecanismo de ação preciso no âmbito celular permanece obscuro. A vasodilatação periférica é muito difundida, mas não uniforme; a resistência vascular na circulação coronária, cerebral, esplâncnica e renal é mais reduzida do que a circulação na pele e nos músculos. O fluxo sangüíneo nos leitos mais dilatados da circulação geralmente aumenta, a menos que a queda na pressão arterial seja muito pronunciada. A dilatação preferencial das arteríolas, em oposição às veias, minimiza a hipotensão postural e promove o aumento no débito cardíaco. O efeito vasodilatador que resulta na redução da pressão sangüínea (mais diastólica que sistólica), é acompanhado por um aumento reflexo da freqüência cardíaca, volume ejetado e débito cardíaco. O aumento reflexo na freqüência cardíaca e o débito cardíaco podem ser contrapostos pela combinação da diidralazina com substâncias como a reserpina, que inibem a função do sistema nervoso simpático. O uso de diidralazina pode resultar em retenção de sódio e líquido, conduzindo a edema e volume urinário reduzido. Esses efeitos indesejáveis são mais eficazmente prevenidos pela administração concomitante de um diurético tal como a hidroclorotiazida. Hidroclorotiazida Os diuréticos tiazídicos atuam principalmente no túbulo renal distal (início da parte espiral), inibindo a reabsorção de NaCl (pela antagonização dos co-transportadores de Na + e Cl -), e promovendo a reabsorção de Ca ++ (por mecanismo desconhecido). A liberação intesificada de Na + e água para o túbulo coletor cortical e/ou o fluxo maior resultam em secreção e excreção aumentadas de K + e H +. Em pacientes com função renal normal, a diurese é induzida após a adminstração de doses de hidroclorotiazida tão pequenas como 12,5 mg. O aumento resultante na excreção urinária de sódio e cloreto e o aumento menos pronunciado na diurese de potássio são dosedependentes. O efeito diurético e de eliminação de sódio inicia-se em 1-2 horas após a administração oral de hidroclorotiazida, alcança um pico após 4-6 horas e pode durar por 10-12 horas. A diurese induzida por tiazidas conduz, inicialmente, a reduções no volume plasmático, no débito cardíaco e na pressão sangüínea sistêmica. O sistema renina-angiotensina-aldosterona pode ser ativado. O efeito hipotensivo é mantido durante a administração contínua, provavelmente pela queda na resistência vascular periférica total; o débito cardíaco retorna aos valores de pré-tratamento, o volume plasmático permanece ligeiramente reduzido e a atividade da renina plasmática pode ser elevada. – Farmacocinética – Absorção e concentrações plasmáticas Reserpina A reserpina é rapidamente absorvida após a administração oral. Concentrações mensuráveis ocorrem no plasma após apenas 30 minutos. A biodisponibilidade sistêmica é de cerca de 50%. Diidralazina A diidralazina é rapidamente absorvida após a administração oral. Circula no plasma principalmente na forma de diidralazina aparente, ou seja, diidralazina mais compostos hidrazona, resultantes do metabolismo da diidralazina. No plasma, cerca de 10% da diidralazina toma a forma de hidralazina aparente. Hidroclorotiazida Cerca de 60-80% de uma dose oral de hidroclorotiazida são absorvidos. Os picos de concentração plasmática são atingidos dentro de 1,5 a 3 horas. As variações na absorção da hidroclorotiazida pela ingestão de alimentos são de pequena significância clínica. A disponibilidade sistêmica na faixa de dosagem terapêutica é aproximadamente proporcional à dose. A dosagem múltipla não altera a farmacocinética da hidroclorotiazida. – Distribuição Reserpina O volume relativo médio de distribuição da reserpina é de 9,1 ± 2,7 litros/kg. No plasma humano, 96% da reserpina se ligam a proteínas (albumina e lipoproteínas). Hidroclorotiazida A hidroclorotiazida se acumula nos eritrócitos. Durante a fase de eliminação, as concentrações nos eritrócitos são 3 a 9 vezes maiores do que no plasma. Cerca de 40-70% da hidroclorotiazida se ligam a proteínas plasmáticas. O volume de distribuição durante a fase terminal de eliminação é estimado em 3-6 litros/kg (equivalente a 210-420 litros para 70 kg de peso corpóreo). – Biotransformação Reserpina A reserpina é metabolizada parte no intestino e parte no fígado; os principais produtos de metabolização são metilreserpato e ácido trimetoxibenzóico. Diidralazina A diidralazina é extensivamente metabolizada. A rota metabólica inclui processos oxidativos, formação de hidrazonas e reações de acetilação. A condição de acetilador não afeta significativamente a farmacocinética da diidralazina. Hidroclorotiazida Pequena parte da hidroclorotiazida é metabolizada. O único metabólito encontrado (traços) é o 2-amino-4-cloro-M-benzenodissulfonamida. – Eliminação Reserpina Após a administração oral, a reserpina e seus metabólitos são eliminados do plasma de forma bifásica, com meias-vidas de 4,5 e 271 horas, respectivamente. A média de meia-vida de eliminação da substância principal, a reserpina, é de 33 horas. O clearance plasmático médio total é de 245 ml/min. Nas primeiras 96 horas, após a administração oral, 8% da dose é excretada na urina, principalmente na forma de metabólitos, e 62% nas fezes, principalmente como reserpina inalterada. Diidralazina A meia-vida média de eliminação da diidralazina aparente no plasma é de cerca de 4 horas. O clearance plasmático total médio é de 1450 ml/min. Após a administração oral, cerca de 46% da dose são excretados em 24 horas, essencialmente como metabólitos e essencialmente nas fezes. Cerca de 0,5% da dose é detectável na urina como diidralazina aparente. Hidroclorotiazida A eliminação da hidroclorotiazida é bifásica, com uma meia-vida inicial de cerca de 2 horas e meia-vida terminal (após 10 a 12 horas) de cerca de 10 horas. A eliminação, em pacientes com função renal normal, é quase que exclusivamente através dos rins. Em média 50-75% de uma dose oral são encontrados na urina sob forma inalterada. – Grupos especiais de pacientes Pacientes idosos, pacientes com insuficiência renal e pacientes com disfunção hepática O clearance da hidroclorotiazida é significativamente diminuído em pacientes idosos e nos pacientes com função renal reduzida, resultando em concentrações plasmáticas substancialmente aumentadas. Acredita-se que o clearance reduzido em idosos se deve à deterioração da função renal. A cirrose hepática não altera a farmacocinética da hidroclorotiazida. As doses efetivas de ADELFAN-ESIDREX em pacientes idosos e pacientes com insuficiência renal devem ser menores do que as doses em pacientes jovens com função renal normal (ver também Posologia). A diidralazina pode se acumular em pacientes com disfunção hepática ou renal. A reserpina é excretada mais lentamente em pacientes com insuficiência renal, mas ocorre compensação pelo aumento da excreção através das fezes. A dosagem de ADELFAN-ESIDREX e o intervalo de doseamento devem, portanto, ser ajustados de acordo com as necessidades terapêuticas e a tolerabilidade, de modo a evitar-se efeitos acumulativos.