Farmacodinâmica
Os receptores do tipo 5-HT3 da serotonina estão localizados perifericamente nas terminações nervosas vagais e centralmente no quimiorreceptor da zona de desencadeamento da área postrema. Durante o vômito induzido pela quimioterapia, as células mucosas enterocromafins liberam serotonina, que estimula os receptores 5-HT3. Isto evoca uma descarga vagal aferente, induzindo o vômito.
Kytril® contém como princípio ativo o cloridrato de granisetrona, que se constitui em um potente antiemético e antagonista altamente seletivo dos receptores de 5-hidroxitriptamina (5-HT3). Estudos com substâncias marcadas radioativamente demonstraram que Kytril® possui uma afinidade insignificante com outros tipos de receptores, incluindo sítios de ligação de 5-HT e dopamina D2.
Farmacocinética
Distribuição
Kytril® é extensivamente distribuído, com um volume médio de distribuição de aproximadamente 3 L/kg; a ligação a proteínas plasmáticas é de aproximadamente 65%.
Metabolismo
A via de biotransformação envolve a N-demetilação e oxidação do anel aromático, seguidas por conjugação. Estudos in vitro em microssomos hepáticos mostraram que a principal via de metabolismo da granisetrona é inibida pelo cetoconazol, sugerindo que o metabolismo é mediado pelo subgrupo do citocromo P-450 3A.
Eliminação
A depuração é predominantemente por metabolismo hepático. A excreção urinária de Kytril® inalterado corresponde em média a 12% da dose, enquanto a excreção de quantidades de metabólitos corresponde a cerca de 47% da dose. O restante é eliminado pelas fezes como metabólitos. A meia-vida plasmática é de aproximadamente 9 horas, com uma ampla variação interindividual.
A farmacocinética de Kytril® intravenoso não demonstrou desvios marcantes da farmacocinética linear em doses terapêuticas de até 4 vezes a dose intravenosa recomendada.
A concentração plasmática de Kytril® não está claramente correlacionada com a eficácia antiemética. O benefício clínico pode ser conseguido mesmo quando Kytril® não é detectável no plasma.
Farmacocinética em populações especiais
Insuficiência renal
Em pacientes com insuficiência renal grave, os dados indicam que os parâmetros farmacocinéticos após uma dose intravenosa única são geralmente similares àqueles em pacientes normais.
Insuficiência hepática
Em pacientes com insuficiência hepática por envolvimento neoplásico do fígado, a depuração plasmática total de uma dose intravenosa foi de aproximadamente a metade, em comparação a pacientes sem envolvimento hepático. A despeito destas alterações, nenhum ajuste da dose é necessário.
Idosos
Em pacientes idosos, após doses intravenosas únicas, os parâmetros farmacocinéticos ficaram dentro da faixa encontrada em pacientes não-idosos.
Pacientes pediátricos
Em crianças, após doses intravenosas únicas, a farmacocinética é similar a de adultos, quando os parâmetros apropriados (volume de distribuição, depuração plasmática total) são normalizados pelo peso corporal.
Segurança pré-clínica
Dados pré-clínicos não revelaram nenhum risco especial para humanos, com base em estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de dose repetida, toxicidade reprodutiva e genotoxicidade. Estudos de carcinogenicidade não relevaram nenhum risco especial para humanos, quando utilizado na dose recomendada. No entanto, quando administrado em doses mais elevadas e durante longos períodos, o risco de carcinogenicidade não pode ser descartado.
Carcinogenicidade
Em estudos de carcinogenicidade em ratos e camundongos tratados por via oral durante toda a vida (2 anos), não foram observados efeitos adversos com doses 25 vezes maiores do que as doses terapêuticas. Em doses mais elevadas, Kytril®induziu a proliferação celular no fígado de ratos e tumores hepatocelulares em ratos e camundongos.
Mutagenicidade
Kytril® não se mostrou mutagênico em testes in vivo e in vitro em sistemas de mamíferos e não mamíferos, e não houve evidência de síntese de DNA não planejada, indicando que Kytril® não é genotóxico.
Comprometimento da fertilidade
Em ratos, Kytril® não apresentou efeitos prejudicais sobre o desempenho reprodutivo, fertilidade ou desenvolvimento pré e pós-natal.
Teratogenicidade
Não foram observados efeitos teratogênicos em ratos ou coelhos.
Características farmacológicas kytril ev
KYTRIL EV com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de KYTRIL EV têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com KYTRIL EV devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.