Gerais
O tratamento com doxorrubicina deve ser realizado somente sob supervisão de profissionais médicos com experiência em terapia citotóxica.
Os pacientes devem se recuperar de toxicidades agudas de tratamentos citotóxicos prévios (tais como estomatite, neutropenia, trombocitopenia e infecções generalizadas) antes de iniciarem o tratamento com doxorrubicina.
O clearance sistêmico da doxorrubicina é reduzido em pacientes obesos (por ex: > 130% do peso corpóreo ideal) (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).
Função Cardíaca
A cardiotoxicidade é um risco do tratamento com antraciclinas que pode se manifestar por eventos iniciais (por ex: agudos) ou tardios (por ex: retardados).
Eventos iniciais (por ex: agudos): a cardiotoxicidade inicial da doxorrubicina consiste , principalmente, por taquicardia sinusal e/ou anormalidades eletrocardiográficas, como alterações não-específicas de ondas ST-T.Taquiarritmias, incluindo contrações ventriculares prematuras, taquicardia ventricular, bradicardia, assim como bloqueios atrioventriculares e de ramo também foram relatados. Geralmente, esses efeitos não predizem desenvolvimento subsequente de cardiotoxicidade tardia, e são raramente de importância clínica; não devendo ser, geralmente, considerados para a interrupção do tratamento com doxorrubicina.
Eventos tardios (por ex: retardados): a cardiotoxicidade tardia geralmente se desenvolve posteriormente no curso da terapia com doxorrubicina ou dentro de 2 a 3 meses após o término do tratamento, mas a ocorrência de eventos tardios vários meses ou anos após o término do tratamento também já foi relatada. A cardiomiopatia tardia se manifesta pela redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) e/ou por sinais e sintomas de insuficiência cardíaca congestiva (ICC), tais como dispneia, edema pulmonar, edema periférico cardiomegalia e hepatomegalia, oligúria, ascite, efusão pleural e ritmo de galope. Efeitos subagudos como pericardite/ miocardite também foram relatados. Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) com risco de morte é a forma mais grave de cardiomiopatia induzida por antraciclina e representa a toxicidade cumulativa limitante da dose do fármaco.
A função cardíaca deve ser avaliada antes do paciente ser submetido ao tratamento com doxorrubicina e deve ser monitorada durante a terapia para minimizar o risco de ocorrência de insuficiência cardíaca grave. O risco pode ser diminuído pela monitoração regular da FEVE (fração de ejeção do ventrículo esquerdo) durante o tratamento, com interrupção imediata da doxorrubicina ao primeiro sinal de disfunção. O método quantitativo apropriado para avaliações repetidas da função cardíaca (avaliação da FEVE) inclui angiografia com radionucleotídeo (MUGA) ou ecocardiografia (ECO), especialmente em pacientes com fatores de risco aumentados para cardiotoxicidade. Devem ser realizadas repetidas avaliações da fração de ejeção do ventrículo esquerdo por MUGA ou ECO, particularmente com doses cumulativas mais altas de antraciclina. A técnica usada na avaliação cardíaca deve ser consistente durante o acompanhamento.
A probabilidade de ocorrência de ICC, estimada por volta de 1% a 2% em doses cumulativas de 300 mg/m2, aumenta lentamente até a dose cumulativa total de 450-550 mg/m2. A partir desse ponto, o risco de ocorrência de ICC aumenta agudamente, sendo recomendado que não se exceda uma dose cumulativa máxima de 550 mg/m2.
Fatores de risco para toxicidade cardíaca incluem doença cardiovascular ativa ou não, radioterapia prévia ou concomitante em região mediastínica/pericárdica, terapia prévia com outras antraciclinas ou antracenedionas e uso concomitante de outros fármacos com capacidade de reduzir a contratilidade cardíaca ou fármacos cardiotóxicos (por. ex. trastuzumabe). As antraciclinas, incluindo a doxorrubicina, não devem ser administradas em combinação com outros agentes cardiotóxicos a menos que as funções cardíacas do paciente sejam estritamente monitoradas (vide item 6. Interações Medicamentosas). Pacientes recebendo antraciclinas após o término do tratamento com outros agentes cardiotóxicos, especialmente aqueles com meia-vida longa como o trastuzumabe, podem ter um risco aumentado de desenvolver cardiotoxicidade. A meia-vida relatada do trastuzumabe é de aproximadamente 28-38 dias e pode persistir na circulação por até 27 semanas. Portanto, se possível, os médicos devem evitar terapias baseadas em antraciclinas por até 27 semanas após o término do tratamento com trastuzumabe. Se as antraciclinas forem utilizadas antes deste tempo, recomenda-se monitoração cuidadosa da função cardíaca do paciente.
A monitoração da função cardíaca deve ser rigorosa em pacientes recebendo altas doses cumulativas e naqueles com fatores de risco. No entanto, a cardiotoxicidade com a doxorrubicina pode ocorrer em doses cumulativas mais baixas independentemente da presença de fatores de risco cardíacos.
Crianças e adolescentes possuem maior risco de desenvolver cardiotoxicidade tardia após a administração de doxorrubicina. Mulheres têm maior risco do que os homens. Avaliação cardíaca periódica é recomendada a fim de monitorar este risco.
É provável que a toxicidade da doxorrubicina e outras antraciclinas ou antracenedionas seja aditiva.
Toxicidade Hematológica
A exemplo do que ocorre com outros agentes citotóxicos, a doxorrubicina pode produzir mielossupressão. O perfil hematológico deve ser avaliado antes e durante cada ciclo da terapia com doxorrubicina, incluindo contagem diferencial dos glóbulos brancos (GB). Leucopenia reversível, dose-dependente e/ou granulocitopenia (neutropenia) são as manifestações predominantes da toxicidade hematológica da doxorrubicina, constituindo a toxicidade aguda limitante da dose mais comum desse fármaco. A leucopenia e a neutropenia geralmente alcançam um nadir entre o 10o e 14o dia após a administração do fármaco; ocorre normalização da contagem de glóbulos brancos/neutrófilos, na maioria dos casos, até o 21o dia. Trombocitopenia e anemia também podem ocorrer. As consequências clínicas da mielossupressão grave incluem febre, infecção, sepse/septicemia, choque séptico, hemorragia, hipóxia tecidual ou morte.
Leucemia Secundária
Leucemia secundária, com ou sem fase pré-leucêmica, foi relatada em pacientes tratados com antraciclinas (incluindo doxorrubicina). A leucemia secundária é mais comum quando tais fármacos são administrados em combinação com agentes antineoplásicos lesivos ao DNA, em combinação com radioterapia, quando os pacientes são pré-tratados intensivamente com fármacos citotóxicos em altas doses ou quando as doses de antraciclinas são aumentadas. Essas leucemias possuem um período de latência de 1 a 3 anos.
Gastrintestinal
A doxorrubicina é emetogênica. A mucosite/estomatite geralmente aparece no início do tratamento com o fármaco e, se grave, pode progredir em poucos dias para úlceras de mucosa. A maioria dos pacientes se recupera desse evento adverso até a terceira semana de terapia.
Função Hepática
A principal via de eliminação da doxorrubicina é o sistema hepatobiliar. A bilirrubina sérica total deve ser avaliada antes e durante o tratamento com doxorrubicina. Pacientes com bilirrubina elevada podem apresentar clearance mais lento do fármaco, com um aumento da toxicidade geral. Doses menores são recomendadas a esses pacientes (vide item 8. Posologia e Modo de Usar). Pacientes com insuficiência hepática grave não devem receber doxorrubicina (vide item 4. Contraindicações).
Efeitos no Local de Infusão
Fleboesclerose pode resultar da infusão do fármaco em vaso de pequeno calibre ou de infusões repetidas na mesma veia. Seguir os procedimentos de administração recomendados pode minimizar o risco de flebite/tromboflebite no local de infusão (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).
Extravasamento
O extravasamento de doxorrubicina durante a administração intravenosa pode produzir dor local, lesões teciduais graves (vesicação, celulite grave) e necrose. Caso ocorram sinais ou sintomas de extravasamento durante a administração intravenosa de doxorrubicina, a infusão do fármaco deve ser imediatamente interrompida.
Síndrome de Lise Tumoral
A doxorrubicina pode induzir hiperuricemia devido ao extenso catabolismo das purinas que acompanha a rápida lise de células neoplásicas induzida pelo fármaco (síndrome de lise tumoral). Níveis séricos de ácido úrico, potássio, fosfato de cálcio e creatinina devem ser avaliados após o tratamento inicial. Hidratação, alcalinização urinária e profilaxia com alopurinol para prevenir a hiperuricemia podem minimizar as complicações potenciais da síndrome de lise tumoral.
Efeito Imunossupressor / Aumento da Susceptibilidade a Infecções
Administração de vacinas vivas ou vivas-atenuadas em pacientes imunocomprometidos por agentes quimioterápicos incluindo doxorrubicina pode resultar em infecções sérias ou fatais. Vacinação com vacina viva deve ser evitada em pacientes recebendo doxorrubicina. Vacinas mortas ou inativas podem ser administradas, entretanto, a resposta a estas vacinas pode ser diminuída.
Outros
A doxorrubicina pode potencializar a toxicidade de outras terapias antineoplásicas. Observou-se exacerbação da cistite hemorrágica induzida pela ciclofosfamida e aumento da hepatotoxicidade da 6-mercaptopurina. Também foi relatada toxicidade do miocárdio, mucosas, pele e fígado, induzida pela irradiação.
Assim como ocorre com outros agentes citotóxicos, tromboflebite e fenômenos tromboembólicos, incluindo embolia pulmonar (fatal em alguns casos), foram coincidentemente relatados com o uso de doxorrubicina.
Os pacientes devem ser advertidos de que a doxorrubicina pode conferir uma coloração avermelhada à urina até 1-2dias após a administração.
Advertências e Precauções Adicionais para Outras Vias de Administração
Via Intravesical: a administração de doxorrubicina por via intravesical, pode produzir sintomas de cistite química (como disúria, poliúria, noctúria, estrangúria, hematúria, desconforto vesical, necrose da parede vesical) e constrição da bexiga. Atenção especial é necessária para problemas de cateterização (por ex., obstrução uretral devido a tumores intravesicais de grande volume).
Uso em Crianças
As crianças apresentam risco aumentado de desenvolverem cardiotoxicidade tardia. É recomendado acompanhamento com avaliação periódica das funções cardíacas para monitoração dessa possibilidade. A doxorrubicina, como componente de regimes quimioterápicos intensivos a pacientes pediátricos, pode contribuir com o distúrbio de crescimento pré-puberal. Pode também contribuir com prejuízo das gônadas, o que é geralmente temporário.
Fertilidade, gravidez e lactação
Vide também item 4. Características Farmacológicas – Dados de Segurança Pré Clínicos – Carcinogênese, Mutagênese e Distúrbios da Fertilidade.
Prejuízo na Fertilidade
Em mulheres, a doxorrubicina pode causar infertilidade durante o período de administração do fármaco. A doxorrubicina pode causar amenorreia. A ovulação e a menstruação parecem retornar após o término da terapia, embora possa ocorrer menopausa prematura.
Em homens, a doxorrubicina é mutagênica e pode induzir dano cromossômico em espermatozoides humanos. A oligospermia ou azoospermia pode ser permanente; no entanto, foi relatado em alguns casos, normalização da contagem de espermatozoides. Isso pode ocorrer após vários anos após o término da terapia. Homens submetidos ao tratamento com doxorrubicina devem utilizar métodos contraceptivos eficazes.
Gravidez
O potencial embriotóxico da doxorrubicina foi confirmado in vitro e in vivo. Quando administrada a ratas antes e durante o acasalamento, gestação e lactação, a doxorrubicina foi tóxica tanto às mães quanto aos fetos.
A doxorrubicina implica dano fetal quando administrada a mulheres grávidas. Se uma mulher receber doxorrubicina durante a gravidez ou se ficar grávida durante o tratamento, ela deve ser informada sobre o potencial risco para o feto.
Adriblastina® RD é um medicamento classificado na categoria D de risco de gravidez, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.
Lactação
A doxorrubicina é excretada no leite materno (vide item 3. Características Farmacológicas). As mulheres não devem amamentar enquanto estiverem em tratamento com doxorrubicina.
Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas
O efeito da doxorrubicina na habilidade de dirigir e operar máquinas não foi sistematicamente avaliado.
Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.
Advertências adriblastina rd
ADRIBLASTINA RD com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de ADRIBLASTINA RD têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com ADRIBLASTINA RD devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.