Características farmacológicas leponex

Farmacodinâmica Classe terapêutica: agente antipsicótico. LEPONEX (clozapina) tem demonstrado ser diferente dos demais antipsicóticos. Em estudos farmacológicos experimentais, LEPONEX não induz catalepsia nem inibe o comportamento estereotipado induzido por apomorfina ou anfetamina. Apresenta apenas fraca atividade bloqueadora de dopamina em receptores D1, D2, D3 e D5, mas demonstra elevada potência em receptores D4, além de potente efeito anti-alfa-adrenérgico, anticolinérgico, antihistamínico e inibidor da reação de alerta. Apresenta também propriedades anti-serotoninérgicas. Clinicamente, LEPONEX produz sedação rápida e acentuada e exerce efeito antipsicótico em pacientes com esquizofrenia resistente a outros agentes antipsicóticos. Nesses pacientes, LEPONEX é eficaz no alívio tanto de sintomas esquizofrênicos positivos como negativos em estudos de curto e longo prazo. Em um estudo clínico dublo-cego realizado em 319 pacientes resistentes ao tratamento, melhora clinicamente relevante foi observada em 6 semanas em cerca de 30% dos pacientes tratados com LEPONEX. Dois estudos abertos, nos quais os pacientes foram tratados por 12 meses, mostraram melhora clinicamente relevante em 37% dos pacientes nas primeiras 6 semanas de tratamento e 39% – 44% dos pacientes no final de 12 meses. A melhora foi definida como uma redução de mais de 20% da linha basal na Brief Psychiatric Rating Scale Score. Além disso, tem sido descrita melhora em alguns aspectos de alterações cognitivas. Estudos epidemiológicos demonstraram também uma redução de aproximadamente sete vezes nas tentativas de suicídio e de quatro a seis vezes na mortalidade na ocorrência de suicídio em pacientes com esquizofrenia tratados com clozapina comparados com pacientes não-tratados. Em um estudo clínico multicêntrico randomisado realizado em 980 pacientes, LEPONEX reduziu o risco do comportamento suicida (conforme medido pela tentativa de suicídio e hospitalização para prevenção do suicídio) em 26% por um período de mais de 2 anos comparado à olanzapina. Este efeito expressivo em relação à olanzapina foi atingido, apesar do fato de que pacientes tratados com a olanzapina receberam concomitante e significantemente mais antipsicóticos, antidepressivos ansiolíticos, sedativos e estabilizadores de humor, do que os pacientes tratados com LEPONEX.LEPONEX é único no sentido de não produzir virtualmente nenhuma das reações extrapiramidais mais relevantes, como distonia aguda e discinesia tardia. Além disso, síndrome parkinsoniana e acatisia são raras. Ao contrário dos antipsicóticos clássicos, clozapina produz pequena ou nenhuma elevação de prolactina, evitando, portanto, efeitos colaterais como ginecomastia, amenorréia, galactorréia e disfunções sexuais decorrentes do aumento da prolactina. Reações adversas potencialmente graves produzidas pelo tratamento com LEPONEX são a granulocitopenia e a agranulocitose, com ocorrência estimada de 3% e 0,7%, respectivamente (veja “Precauções e Advertências”). Farmacocinética A absorção da clozapina por via oral é de 90% a 95%; nem a velocidade ou extensão da absorção é influenciada pela ingestão de alimentos. A clozapina sofre eliminação pré-sistêmica moderada, o que resulta em biodisponibilidade absoluta de 50% a 60%. No estado de equilíbrio, quando administrada duas vezes ao dia, seus níveis plasmáticos máximos ocorrem, em média em 2,1 horas (variação: 0,4 a 4,2 horas), e o volume de distribuição é de 1,6 litro/kg. A clozapina liga-se aproximadamente a 95% das proteínas plasmáticas. Sua eliminação é bifásica, com meia-vida terminal média de 12 horas (variação: de 6 a 26 horas). Após doses únicas de 75 mg, a meia-vida terminal foi de 7,9 horas, passando a 14,2 horas, quando se atingiu o estado de equilíbrio com doses diárias de 75 mg durante pelo menos 7 dias. Aumentos posológicos de 37,5 mg para 75 mg e 150 mg, administrados duas vezes ao dia, após atingido o estado de equilíbrio, produziram aumentos linearmente proporcionais às doses na área sob a curva (AUC) de concentração plasmática/tempo, e também nas concentrações plasmáticas máxima e mínima. A clozapina é quase completamente biotransformada antes da excreção. Dos metabólitos principais, somente o metabólito desmetilado apresenta atividade. Suas ações farmacológicas assemelham-se às da clozapina, mas são consideravelmente mais fracas e de duração mais curta. Somente traços da droga inalterada são detectados na urina e nas fezes. Aproximadamente 50% da dose administrada são excretados como metabólitos na urina e 30% nas fezes. Dados de segurança pré-clínicos Dados pré-clínicos revelam que não há nenhum risco especial para humanos com base nos estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogênico (para toxicidade reprodutiva, veja “Gravidez e lactação”). Toxicidade aguda Os estudos de toxicidade aguda em ratos, camundongos e cobaias revelaram valores de DL50 compreendidos entre 190 e 681 mg/kg de peso corpóreo. Em cachorros, o valor de DL50 foi aproximadamente 145 mg/kg; sinais de superdose consistiram em tremores musculares, comportamento agressivo e vômito. Mutagenicidade A clozapina e/ou os metabólitos foram isentos de potencial genotóxico quando investigados em testes de mutagenicidade in vitro, para indução de mutações genéticas, aberrações cromossômicas e danos primários de DNA. Não foi observada nenhuma atividade clastogênica in vivo (testes de micronúcleo da medula óssea em camundongos).Carcinogenicidade Em ratos Sprague-Dawley (CD) tratados sob uma dieta de 24 meses, as doses máximas toleradas de 35 mg/kg por dia de clozapina não demonstraram potencial carcinogênico. Da mesma forma, não se obteve efeitos tumorigênicos em dois estudos sob alimentação de 78 semanas em camundongos Charles River (CD). No primeiro estudo, administrou-se doses superiores a 64 mg/kg aos machos, e acima de 75 mg/kg às fêmeas. No segundo estudo, a dosagem administrada para ambos os sexos foi de 61 mg/kg por dia. Toxicidade na reprodução Não se observou potencial embriotóxico ou teratogênico da clozapina em ratos ou coelhos. A fertilidade não foi afetada em ratos machos que receberam a droga durante um período de 70 dias antes do acasalamento. Em ratas, a fertilidade, bem como o desenvolvimento pré e pós-natal da prole não foram prejudicados pelo tratamento antecedente ao acasalamento. Quando as ratas foram tratadas durante o período mais tardio da gravidez e na lactação, as taxas de sobrevivência dos filhotes jovens das mães tratadas com doses acima de 40 mg/kg de peso corpóreo foram diminuídas, e tais filhotes mostraram-se hiperativos. Entretanto, não há nenhum efeito persistente no desenvolvimento dos filhotes após o desmame.