Advertências leustatin

Leustatin deverá ser administrado sob supervisão de médico especializado em terapia antineoplásica. É prevista uma mielossupressão, sendo reversível e aparentemente dose-dependente. Toxicidade neurológica grave
(incluindo paraparesia e quadriparesia irreversíveis) foi relatada em pacientes que receberam altas doses de
Leustatin através de infusão contínua (4 a 9 vezes da dose recomendada para a Leucemia de Células Pilosas). Embora pareça existir uma relação entre a toxicidade neurológica e a dose, têm sido observados quadros de toxicidade neurológica com a dose recomendada.
Nefrotoxicidade aguda tem sido observada com altas doses de Leustatin (4 a 9 vezes a recomendada para a Leucemia de Células Pilosas), associadas com outros agentes nefrotóxicos/tratamentos.
Leustatin é um potente agente antineoplásico com potencial para desenvolver efeitos adversos tóxicos. Deve ser administrado sob a supervisão de um médico qualificado e experiente no uso de terapia antineoplásica.

Supressão da medula óssea
A supressão da função da medula óssea, incluindo neutropenia, anemia e trombocitopenia, deve ser prevista. Em geral, ela é reversível e, aparentemente, dependente da dose. Em estudos clínicos durante as primeiras duas semanas após o início do tratamento, a contagem média de plaquetas, a contagem absoluta de neutrófilos e a concentração da hemoglobina declinaram e, subsequentemente, aumentaram, normalizando a contagem média respectivamente no 15o dia, 5a semana e 8a semana de tratamento. O efeito mielossupressor de Leustatin foi mais marcante durante o primeiro mês de tratamento. Monitoração hematológica cuidadosa, especialmente durante as primeiras 4 a 8 semanas após o tratamento com Leustatin injetável é recomendada. Proceder cuidadosamente em pacientes com insuficiência de medula óssea severa de qualquer etiologia, pois deve ser prevista a supressão da função da medula.
Devido à imunossupressão prolongada associada ao uso de análogos de nucleosídeos como Leustatin®, doenças malignas secundárias constituem um risco potencial. Doenças malignas hematológicas primárias também constituem um fator de risco para doenças malignas secundárias.

Neurotoxicidade
Toxicidade neurológica grave (incluindo paraparesia e quadriparesia irreversíveis) foi relatada em pacientes que receberam Leustatin através de infusão contínua em altas doses (4 a 9 vezes a dose recomendada para a Leucemia de Células Pilosas). Parece existir uma relação entre a toxicidade neurológica e a dose; entretanto raramente foram observadas toxicidades neurológicas com a dose recomendada. Médicos devem considerar o adiamento ou a descontinuação do tratamento quando ocorrer neurotoxicidade.

Febre/ Infecção
Nos estudos clínicos, a febre esteve associada ao uso de Leustatin® em aproximadamente 72% (89/124) dos pacientes. A maioria dos episódios febris ocorreu durante o primeiro mês e não estava associada a infecções documentadas.
Uma vez que a maioria dos pacientes que apresentou febre foram aqueles com neutropenia, os pacientes devem ser monitorados de forma próxima durante o primeiro mês de tratamento e antibioticoterapia empírica deve ser iniciada quando clinicamente indicada. Eventos febris devem ser investigados através de testes de diagnósticos clínicos apropriados. Médicos devem ser cautelosos na avaliação dos riscos e benefícios da administração deste medicamento a pacientes com infecção ativa. Como a febre pode ser acompanhada por aumento da perda de fluidos, os pacientes devem ser mantidos bem hidratados.

Casos raros de síndrome da lise tumoral foram reportados em pacientes tratados com cladribina, que apresentam outros distúrbios hematológicos malignos com tumor volumoso ou de grande extensão.
Efeitos sobre a função renal e hepática
Foi descrito o aparecimento de insuficiência renal aguda em alguns pacientes recebendo altas doses de
Leustatin . Deve-se ter cuidado ao administrar Leustatin a pacientes portadores de insuficiência renal ou hepática ou suspeita, pois há dados inadequados sobre a dose para estes pacientes. Assim como com outros agentes quimioterápicos potentes, é recomendada monitoração da função renal e hepática conforme clinicamente indicado, especialmente em pacientes com disfunção subjacente do rim ou fígado. Médicos devem considerar o adiamento ou a descontinuação do tratamento quando ocorrer toxicidade renal.

Testes Laboratoriais
Durante o tratamento, o perfil hematológico do paciente deverá ser regularmente monitorado para determinar o grau de supressão hematopoiética (detectar o desenvolvimento de anemia, neutropenia e trombocitopenia ou situações precoces que podem causar sequelas, como por exemplo, infecção ou sangramento), particularmente durante as primeiras 4 a 8 semanas após o início do tratamento.
Nos estudos clínicos, seguindo um declínio reversível na contagem de todas as células, a contagem média de plaquetas alcançou 100 x 109/L no 15º dia, a contagem média do número absoluto de neutrófilos atingiu 1.500 x106/L na 5ª semana e a hemoglobina alcançou uma média de 12 g/dL na 8ª semana.
Após a normalização da contagem de leucócitos periféricos, um aspirado de medula óssea e a biópsia podem ser realizados para confirmar a resposta ao tratamento com Leustatin .
Episódios febris devem ser investigados através de estudos radiológicos e laboratoriais apropriados.

Carcinogenicidade / Mutagênese
Estudos de carcinogenicidade utilizando cladribina não foram conduzidos em animais. Contudo, seu potencial carcinogênico não pode ser excluído baseando-se na genotoxicidade demonstrada da cladribina.
Como esperado para compostos desta classe, a ação de cladribina tem mostrado produzir danos na estrutura do DNA Em cultura de células de mamíferos, a cladribina mostrou causar um desequilíbrio no agrupamento de desoxirribonucletídeos trifosfato intracelular. Este desequilíbrio resulta na inibição da síntese e reparação do DNA, produzindo quebras nos filamentos de DNA com subsequente morte celular. A inibição da incorporação de timidina pelas células linfoblásticas humanas foi de 90%, na concentração de 0,3 microM. A cladribina também foi incorporada ao DNA destas células. A cladribina induziu efeito cromossomal quando testada in vivo com micronúcleos de medula óssea em camundongo e in vitro usando células CHO-WBL. A cladribina não causou mutagênese em bactéria e não induziu a síntese de DNA não programada em culturas de hepatócitos de ratos.

Fertilidade
Homens tratados com Leustatin® devem ser aconselhados a não engravidar suas parceiras até seis meses após a última dose desse medicamento.
Quando administrado intravenosamente a macacos Cynomolgus, Leustatin® causou rapidamente supressão da geração de células incluindo as células testiculares. O efeito sobre a fertilidade humana é desconhecido.

Uso pediátrico
A segurança e eficácia em crianças ainda não foram estabelecidas.
Em um estudo de Fase I com pacientes de 1 a 21 anos com leucemia, Leustatin® foi administrado por infusão intravenosa contínua em intervalos de dose de 3 a 10,7 mg/m2/dia por 5 dias (metade a duas vezes a dose recomendada para Leucemia de Células Pilosas). A toxicidade dose-limitante foi mielossupressão grave com neutropenia profunda e trombocitopenia. Sob a dose mais alta, 3 a 7 pacientes desenvolveram mielossupressão irreversível e infecções bacterianas sistêmicas ou fúngicas fatais. Nenhuma toxicidade distinta foi notada.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Considerando a condição médica de base do paciente, recomenda-se cautela quando o paciente estiver realizando atividades que requerem considerável bem-estar físico durante o tratamento com Leustatin.

Gravidez e Lactação
Gravidez (Categoria D)
Leustatin não deve ser administrado durante a gravidez. Mulheres com potencial para engravidar devem utilizar métodos contraceptivos efetivos durante o tratamento com Leustatin® e por seis meses após a última dose de
Leustatin®. Se Leustatin for utilizado durante a gravidez ou a paciente ficar grávida no decurso do tratamento, esta deverá ser informada sobre o potencial efeito deletério sobre o feto.
A cladribina é teratogênica em camundongos e coelhos. Um aumento significativo na variabilidade fetal foi observado quando da administração de 1,5 mg/kg/dia (4,5 mg/m2, uma dose aproximadamente equivalente à dose de 3,6 mg/m2 em humanos) em camundongos. Ocorreu aumento das reabsorções, redução do tamanho da ninhada e aumento de malformações fetais quando os camundongos receberam 3 mg/kg/dia (9 mg/m2). Morte fetal e malformação foram observadas em coelhas que receberam 3 mg/kg/dia (33 mg/m2). Nenhum efeito sobre o feto foi observado com a dose de 0,5 mg/kg/dia (1,5 mg/m2) nos camundongos ou com 1 mg/kg/dia (11 mg/m2) nas coelhas.
Não existem estudos adequados e bem-controlados em mulheres grávidas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Lactação
Não se conhece se esta droga é excretada no leite humano. A amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com Leustatin®.