Reações adversas leustatin

As reações adversas relatadas por ≥ 1% dos pacientes com Leucemia de Células Pilosas tratados com Leustatin®, observadas no conjunto de estudos clínicos de Leucemia de Células Pilosas (estudos K90-091 e L91-048, n = 576), são apresentadas na Tabela 1:

Tabela 1. Reações adversas ao medicamento em ≥ 1% dos pacientes tratados com Leustatin®em estudos clínicos de Leucemia de Células Pilosas
Classe por sistema de órgão
Termo preferido
Distúrbio do sistema sanguíneo e linfático
Anemia
Neutropenia febril
Distúrbios psiquiátricos
Ansiedade
Insônia
Distúrbios do sistema nervoso
Tontura
Cefaleia
Distúrbios cardíacos
Taquicardia
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino
Sons respiratórios anormais
Tosse
Dispneia*
Estertor
Distúrbios gastrintestinais
Dor abdominal **
Constipação
Diarreia
Flatulência
Náusea
Vômitos
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo
Equimose
Hiperidrose
Petéquias
Prurido
Erupção cutânea***
Distúrbios musculoesqueléticos, do tecido conjuntivo e ósseos
Artralgia
Mialgia
Dor****
Distúrbios gerais e condições do local da administração
Reação no local da administração*****
Astenia
Calafrios
Diminuição do apetite
Fadiga
Mal-estar
Fraqueza muscular
Edema periférico
Pirexia
Lesões, intoxicações e complicações no procedimento
Contusão
*Dispneia inclui dispneia, dispneia por esforço e chiado;
**Dor abdominal inclui desconforto abdominal, dor abdominal e dor abdominal (superior e inferior);
***Erupção cutânea inclui eritema, erupção e erupção cutânea (macular,máculo-papular, papular, puriginosa, pustular e eritematosa);
****Dor inclui dor, dor nas costas, dor torácica, dor de artrite, dor nos ossos e dor nos membros;
*****A reação no local da administração inclui reação no local propriamente dito, reação no local do cateter (celulite, eritema, hemorragia e dor) e no local da infusão (eritema, edema e dor).
Dados de segurança foram baseados em um subconjunto de 124 pacientes portadores de Leucemia de Células Pilosas incluídos no estudo pivotal (K90-091). No primeiro mês de tratamento foi observada neutropenia grave em 70% dos pacientes e infecção em 31% dos pacientes. Febre foi observada em 72%. A maioria dos eventos adversos não hematológicos foi de gravidade leve a moderada. A maioria dos episódios de náusea foram leves, não acompanhados por vômitos, e não exigiu tratamento com antieméticos. Em pacientes que necessitaram antieméticos, a náusea foi controlada facilmente, mais frequentemente com clorpromazina.
A maioria das erupções cutâneas foram leves.

Supressão da medula óssea
A mielossupressão foi frequentemente observada durante o primeiro mês após o início do tratamento com
Leustatin®. Neutropenia (contagem absoluta de neutrófilos < 500 x 106/L) foi observada em 69% dos pacientes, sendo que 25% deles já apresentavam neutropenia no início do tratamento.
Anemia grave (Hb < 8,5 g/dL) ocorreu em 41% dos pacientes, sendo que 12% já apresentavam anemia no início do tratamento. Trombocitopenia (plaquetas < 20 x 109/L) ocorreu em 15% dos pacientes, sendo que 5% já apresentavam trombocitopenia no início do tratamento. Quarenta e três por cento (43%) dos pacientes receberam transfusões de glóbulos vermelhos e 13% receberam transfusões com plaquetas durante o primeiro mês.
O tratamento com cladribina está associado a uma depressão prolongada da contagem de linfócitos CD4 e a supressão temporária da contagem de linfócitos CD8. Em acompanhamento de 78 dos 124 pacientes envolvidos no ensaio clínico, antes do tratamento a contagem de CD4 foi 766/ L. A menor média de contagem de CD4 ocorreu de 4 a 6 meses depois do tratamento e foi de 272/ L. Quinze (15) meses após o tratamento, a média de CD4 ficou abaixo de 500/ L. Apesar de a contagem de CD8 inicialmente ter diminuído, aumentos na contagem foram observados após 9 meses. O significado clínico desta linfopenia CD4 prolongada é desconhecido.
A ocorrência de uma prolongada hipocelularidade da medula óssea abaixo de 35% foi observada. Não se sabe se a causa da hipocelularidade resulta de fibrose da medula óssea ou resulta de toxicidade pela cladribina.

Febre/ Infecção
Febre foi um evento adverso frequentemente observado durante o primeiro mês de estudo.
Durante o primeiro mês, 12% dos pacientes apresentaram febre alta (maior ou igual a 40ºC). Dos 124 pacientes estudados, 11 tiveram infecção documentada no mês que precedeu o tratamento. Trinta e um por cento (31%) dos pacientes febris tiveram infecção documentada: 13,7% foram de etiologia bacteriana, 6,5% viral e 6,5% fúngica. Setenta por cento (70%) desses pacientes foram tratados empiricamente com antibiótico.
Em 7% de todos os pacientes a infecção foi grave, incluindo infecção fatal, (septicemia, pneumonia). Durante o segundo mês, a taxa total de infecção documentada foi de 8%; estas infecções foram de intensidade leve a moderada, e nenhuma infecção sistêmica grave foi notada. Após o terceiro mês, a incidência mensal de infecção foi menor ou igual aos meses que imediatamente antecederam o tratamento com Leustatin .
Dos 124 pacientes com Leucemia de Células Pilosas de dois estudos, 6 morreram durante o tratamento; uma morte foi devida à infecção, duas devido a doenças cardíacas subjacentes, e duas devido a Leucemia de Células Pilosas persistente com complicações infecciosas. Um paciente morreu de doença progressiva depois de receber tratamento adicional com outro agente quimioterápico.
A grande maioria das erupções cutâneas foi leve e ocorreu em pacientes que estavam recebendo ou receberam recentemente outras medicações (alopurinol ou antibióticos) que, sabidamente, causam erupções cutâneas.
A maior parte dos episódios de náuseas foi leve, não acompanhada de vômitos, e que não necessitou tratamento com antieméticos. Naqueles que utilizaram antieméticos, a náusea foi facilmente controlada com clorpromazina.

Experiência Pós-comercialização
As reações adversas adicionais foram relatadas desde que o medicamento tornou-se comercialmente disponível. As frequências apresentadas entre parênteses foram originadas de dados do estudo clínico. Essas reações adversas foram relatadas primariamente em pacientes que receberam múltiplos ciclos de Leustatin , e incluem:
-Infecções e infestações: choque séptico (comum). Infecções oportunistas (incomum) ocorreram na fase aguda do tratamento.
-Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático: supressão da medula óssea com pancitopenia prolongada (incomum), incluindo alguns relatos de anemia aplástica (incomum) e anemia hemolítica (incluindo anemia hemolítica autoimune) (comum), que foi relatada em pacientes com tumores linfóides, ocorrendo nas primeiras semanas após o tratamento, hipereosinofilia (incomum). Casos raros de Síndrome Mielodisplásica (incomum) foram relatados. Casos de epistaxe têm sido relatados.
-Distúrbios do sistema imune: hipersensibilidade (comum).
-Distúrbios nutricionais e do metabolismo: síndrome de lise tumoral (incomum).
-Distúrbios psiquiátricos: confusão (incluindo desorientação) (comum).
-Distúrbios do sistema nervoso: nível reduzido de consciência (incomum), toxicidade neurológica (incomum) [incluindo neuropatia sensorial periférica, neuropatia motora (paralisia), polineuropatia, paraparesia]; contudo, raramente tem sido relatado neurotoxicidade grave seguindo o tratamento com esquemas de doses padrão de cladribina.
-Distúrbios oculares: conjuntivite (comum).
-Distúrbio do sistema respiratório, torácico e do mediastino: infiltrado intersticial pulmonar (comum) (incluindo infiltração pulmonar, doença pulmonar intersticial, pneumonite e fibrose pulmonar), em muitos casos foi identificado como sendo de etiologia infecciosa.
-Distúrbios hepatobiliares: aumento reversível, geralmente leve, da bilirrubina (incomum) e das transaminases (incomum).
-Distúrbios da pele e tecidos: urticária (comum), síndrome de Stevens-Johnson (incomum).
-Distúrbios renais e urinários: falência renal (comum) (incluindo falência renal aguda, insuficiência renal).
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.