Características farmacológicas advantan

Propriedades Farmacodinâmicas
Após aplicação tópica, Advantan® (aceponato de metilprednisolona) reduz reações cutâneas alérgicas e inflamatórias, bem como reações associadas à hiperproliferação, proporcionando regressão dos sintomas objetivos (eritema, edema, exsudação) e subjetivos (prurido, ardor e dor).
Sabe-se que o aceponato de metilprednisolona liga-se ao receptor intracelular de glicocorticoide do mesmo modo que seu principal metabólito, 17-propionato de6α-metilprednisolona, o qual é formado após clivagem do éster na pele.
O complexo receptor-esteroide liga-se a determinadas regiões do DNA, desencadeando, assim, uma série de efeitos biológicos.
A ligação do complexo receptor-esteroide resulta na indução da síntese de macrocortina. A macrocortina inibe a liberação do ácido araquidônico e, consequentemente, a formação de mediadores inflamatórios, tais como prostaglandinas e leucotrienos.
A ação imunossupressora dos glicocorticoides pode ser explicada pela inibição da síntese de citocina e pelo efeito antimitótico que, por enquanto, não está completamente esclarecido. A inibição da síntese de prostaglandinas vasodilatadoras ou a potencialização do efeito vasoconstritor da adrenalina resulta, finalmente, na atividade vasoconstritora dos glicocorticosteroides.

Propriedades Farmacocinéticas
Após aplicação de Advantan®, o aceponato de metilprednisolona torna-se disponível na pele. A concentração do fármaco no estrato córneo e nas demais camadas cutâneas diminui de acordo com a profundidade da pele.
O aceponato de metilprednisolona é hidrolisado na epiderme e derme, produzindo seu principal metabólito, 17-propionato de 6α-metilprednisolona, o qual se liga mais firmemente ao receptor de corticoide do que ao fármaco, indicando a ocorrência de uma bioativação na pele.
A taxa e a extensão da absorção percutânea de um corticoide tópico depende de uma série de fatores: estrutura química do composto, da composição do veículo (base da formulação), concentração da substância no veículo, condições de exposição (área tratada, duração da exposição, aplicação aberta ou oclusiva) e condições da pele (tipo e gravidade da doença cutânea, local de aplicação, etc.).
Após atingir a circulação sistêmica, o produto da hidrólise primária do aceponato de metilprednisolona, 17-propionato de 6α-metilprednisolona, é rapidamente conjugado com ácido glicurônico e, assim, inativado.
Os metabólitos do aceponato de metilprednisolona (o principal metabólito é21-glicuronídeo- 17-propionato de 6α-metilprednisolona) são eliminados primariamente por via renal, com tempo de meia-vida de aproximadamente 16 horas. Após administração intravenosa, a excreção pela urina e fezes foi completada em 7 dias. Não há acúmulo da substância ou de seus metabólitos no corpo.

– Advantan® (aceponato de metilprednisolona) creme
A absorção percutânea do aceponato de metilprednisolona a partir da formulação em creme foi investigada em voluntários sadios. A absorção percutânea após aplicação de Advantan® (aceponato de metilprednisolona) unguento (2 x 20 g por dia) durante 5 dias foi estimada em 0,34% correspondente a uma carga de corticoide de aproximadamente 2 µg/Kg/dia; após aplicação aberta de Advantan® (aceponato de metilprednisolona) pomada (2 x 20 g por dia) durante 8 dias foram 0,65% (absorção) ou 4 µg/Kg/dia (carga).
Sob condições oclusivas, a aplicação diária de 2 x 20 g de Advantan® (aceponato de metilprednisolona) creme durante 8 dias levou a uma absorção percutânea média de cerca de 3% correspondente a uma carga sistêmica de corticoide de cerca de 20 µg/Kg/dia. A absorção percutânea do aceponato de metilprednisolona através da pele previamente lesionada pela remoção do estrato córneo resultou em absorção distintamente mais elevada (13-27% da dose). Em pacientes adultos atópicos e com psoríase, a absorção percutânea do aceponato de metilprednisolona do unguento foi de cerca de 2,5%. Em 3 crianças atópicas (9-10 anos de idade), a absorção percutânea do aceponato de metilprednisolona do unguento foi de cerca de 0,5-2% e, portanto, não mais elevada do que aquela comparada aos adultos.

– Advantan® (aceponato de metilprednisolona) loção
Para investigação da absorção percutânea do aceponato de metilprednisolona a partir da formulação loção, a condição da pele foi alterada artificialmente. Comparou-se pele íntegra com pele artificialmente inflamada (eritema produzido por UV-B) e pele artificialmente lesionada (remoção de estrato córneo). A extensão da absorção através da pele inflamada artificialmente foi muito baixa (0,24% da dose) sendo apenas levemente mais elevada que a absorção através da pele íntegra (0,15% da dose). A absorção percutânea do aceponato de metilprednisolona através da pele previamente lesionada por escoriação resultou em valores distintamente mais elevados (15% da dose).
Para pele inflamada, a carga sistêmica após tratamento do corpo inteiro com aplicação de 20g de Advantan® (aceponato de metilprednisolona) loção 2 vezes ao dia poderia corresponder a uma carga absorvida de aproximadamente 2 µg de aceponato de metilprednisolona por Kg de peso corporal por dia.

– Advantan® (aceponato de metilprednisolona) solução
A absorção percutânea de aceponato de metilprednisolona com o uso de até 5 mL de Advantan® (aceponato de metilprednisolona) solução foi investigada após aplicação única em voluntários e após aplicação diária, durante 4 semanas, em pacientes com psoríase capilar.
Nenhuma exposição sistêmica ao fármaco foi detectada em ambos os estudos. Considerando-se o limite de quantificação, a absorção percutânea do aceponato de metilprednisolona de Advantan® (aceponato de metilprednisolona) solução através do couro cabeludo foi avaliada como sendo menor que 10%, correspondente a uma carga de corticoide menor que 4 μg a 7 μg /kg /dia.

Dados pré-clínicos de segurança
Em estudos de tolerância sistêmica com administração dérmica e subcutânea repetida, o aceponato de metilprednisolona demonstrou o perfil de ação de um típico glicocorticoide. Com base nesses resultados, pode-se concluir que não são esperadas outras reações adversas, além daquelas típicas dos glicocorticoides, com o uso terapêutico de Advantan®(aceponato de metilprednisolona) creme, solução e loção, mesmo sob condições extremas, tais como a aplicação sobre uma superfície extensa e/ou oclusão.
Estudos de embriotoxicidade com Advantan® (aceponato de metilprednisolona) creme, solução e loção demonstraram resultados típicos de glicocorticoides, isto é, efeitos teratogênicos e/ou embrioletais são induzidos no sistema de teste apropriado. Em vista destes achados, deve-se ter cautela ao prescrever Advantan® (aceponato de metilprednisolona) creme, solução e loção durante a gravidez. Os resultados de estudos epidemiológicos estão resumidos no item “Gravidez e lactação”.
Investigações in vitro para determinação de mutação gênica em células de bactérias e de mamíferos e investigações in vitro e in vivo para detecção de mutações gênicas e cromossômicas não forneceram qualquer indicação de potencial genotóxico do aceponato de metilprednisolona.
Não foram realizados estudos específicos de tumorigenicidade com aceponato de metilprednisolona. O conhecimento disponível sobre a estrutura, mecanismo de ação farmacológica e os resultados dos estudos de tolerância sistêmica com administração a longo prazo não indicam qualquer aumento no risco de ocorrência de tumor. Uma vez que não ocorre exposição sistêmica imunossupressiva efetiva com a aplicação dérmica de Advantan® (aceponato de metilprednisolona) creme, solução e loção sob as condições recomendadas de uso, nenhuma influência sobre a ocorrência de tumores é esperada.
Em investigações da tolerância local de aceponato de metilprednisolona e as formulações de Advantan® (aceponato de metilprednisolona) sobre a pele e a mucosa, não foram encontrados outros achados além das reações adversas tópicas conhecidas para os glicocorticoides.
O aceponato de metilprednisolona não demonstrou potencial de sensibilização na pele de porquinhos-da-índia.