Características farmacológicas levitra

Propriedades Farmacodinâmicas
A ereção do pênis é um processo hemodinâmico baseado no relaxamento do músculo liso do corpo cavernoso e das respectivas arteríolas. Durante o estímulo sexual, as terminações nervosas do corpo cavernoso liberam óxido nítrico (NO), ativando a enzima guanilato-ciclase, o que resulta no aumento do nível de monofosfato cíclico de guanosina (GMPc) no corpo cavernoso. Isso, por sua vez, desencadeia o relaxamento do músculo liso, permitindo o aumento do influxo de sangue no pênis.
O nível efetivo de GMPc depende por um lado da taxa de síntese via guanilato-ciclase e, por outro, da taxa de degradação das fosfodiesterases (PDEs) hidrolisadoras de GMPc. A PDE predominante no corpo cavernoso humano é a fosfodiesterase de tipo 5 (PDE5), específica para GMPc.
Ao inibir a PDE5, a enzima responsável pela degradação de GMPc no corpo cavernoso, a vardenafila potencialmente eleva o efeito do NO endógeno liberado localmente no corpo cavernoso em função da estimulação sexual. A inibição de PDE5 pela vardenafila conduz à elevação dos níveis de GMPc no corpo cavernoso, resultando em relaxamento da musculatura lisa e influxo de sangue no corpo cavernoso.
Portanto, a vardenafila potencializa a resposta natural à estimulação sexual.
Estudos em preparados enzimáticos purificados mostraram que vardenafila é um inibidor altamente seletivo e muito potente da PDE5, com CI50 de 0,7 nM para PDE5 humana. O efeito inibidor de vardenafila é mais potente sobre a PDE5 que sobre outras fosfodiesterases conhecidas (15 vezes maior do que sobre PDE6, 130 vezes maior do que sobre PDE1, 300 vezes maior do que sobre PDE11 e 1.000 vezes maior do que sobre PDE2, 3, 4, 7, 8, 9 e 10). In vitro, vardenafila causa elevação de GMPc no corpo cavernoso humano isolado, resultando em relaxamento muscular.
Em coelhos conscientes, vardenafila causa ereção peniana dependente da síntese endógena de óxido nítrico, sendo potencializado por doadores de óxido nítrico.

Efeitos sobre a resposta erétil
Em um estudo de Rigiscan controlado por placebo, 20 mg de vardenafila produziram em alguns homens ereções suficientes para a penetração (≥ 60% de rigidez por Rigiscan) já após 15 minutos. A resposta geral desses indivíduos a vardenafila tornou-se estatisticamente significativa em comparação com placebo aos 25 minutos após a administração.
Em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em homens com disfunção erétil, avaliou-se o menor tempo de ação de vardenafila, a partir de sua administração, para se obter ereção percebida como suficiente para penetração e relação sexual concluída com sucesso. A porcentagem de homens que concluíram a relação sexual com sucesso após receber doses de 10 ou 20 mg de vardenafila foi maior em comparação ao placebo (p<0,025), com início de ação 10 minutos e 11 minutos, respectivamente.

Propriedades Farmacocinéticas
Absorção Comprimido revestido
Após administração oral, vardenafila é absorvida rapidamente. A Cmáx já pode ser atingida após 15 minutos; em 90% dos casos a Cmáx é atingida em 30 a 120 minutos (média: 60 minutos) após administração oral em jejum.
Devido ao considerável efeito de primeira passagem, a biodisponibilidade oral absoluta média é de aproximadamente 15%.
Após administração oral de vardenafila, a AUC e a Cmáx aumentam quase proporcionalmente à dose em toda a faixa de dosagem recomendada (5-20 mg). Quando se ingere vardenafila com uma refeição altamente gordurosa (contendo 57% de gordura) a taxa de absorção é reduzida, com um aumento na mediana de Tmáx de 60 minutos e uma redução média de 20% na Cmáx. A AUC de vardenafila não foi afetada. Após uma refeição normal (contendo 30% de gordura), nenhum dos parâmetros farmacocinéticos de vardenafila (Cmáx, Tmáx e AUC) foi afetado.
Tendo em vista estes resultados, vardenafila pode ser ingerida com ou sem alimentos.

Comprimido orodispersível
O tempo médio para atingir o Cmáx em pacientes recebendo Levitra® 10 mg comprimido orodispersível em jejum variou entre 45 e 90 minutos. Após administração de Levitra® 10 mg comprimido orodispersível aos pacientes, a AUC média da vardenafila aumentou de 21% para 29% enquanto a Cmáx média foi de 8 a 19% menor em comparação ao Levitra® comprimido revestido. Uma refeição altamente gordurosa não apresentou efeito sobre a AUC e Tmáx enquanto resultou na redução média da Cmáx de vardenafila em 35%. Baseado nesses resultados, Levitra® 10 mg comprimido orodispersível pode ser ingerido antes ou depois da refeição. Se Levitra® comprimido orodispersível for ingerido com água, a AUC é reduzida em 29% e o Tmáx médio é diminuido em 60 minutos enquanto a Cmáx não é afetada. Levitra® comprimido orodispersível deve ser ingerido sem água.
Estudos de bioequivalência demonstraram que Levitra® 10 mg comprimido orodispersível não é bioequivalente ao Levitra® 10 mg comprimido revestido; portanto, a formulação orodispersível não deve ser utilizada como equivalente ao Levitra® 10 mg comprimido revestido.

Distribuição
O volume de distribuição médio no estado de equilíbrio (Vss) de vardenafila é de 208 l, indicando distribuição nos tecidos.
A vardenafila e seu principal metabólito circulante (M1) ligam-se em alto grau às proteínas plasmáticas (aproximadamente 95% da droga original ou de M1). Essa ligação proteica é reversível e independe das concentrações medicamentosas totais.
Constatou-se em medições de vardenafila no sêmen de indivíduos sadios 90 minutos após a administração que não mais de 0,00012% da dose administrada pode aparecer no sêmen dos pacientes.

Metabolismo Comprimido revestido
A vardenafila é metabolizada predominantemente pelas enzimas hepáticas por meio do CYP3A4, com alguma contribuição das isoformas CYP3A5 e CYP2C9.
A meia-vida de eliminação média (t1/2) é de aproximadamente 4-5 horas.
Em humanos, o principal metabólito circulante (M1) resulta da desetilação da parte piperazínica de vardenafila e é susceptível de metabolismo subsequente. A meia-vida de eliminação plasmática do metabólito M1 é de aproximadamente 4 horas, comparável à do fármaco original.
Partes do M1 aparecem na circulação sistêmica em forma de conjugado glicuronídeo (ácido glicurônico).
A concentração plasmática de M1 não-glicuronizado é de aproximadamente 26% da do composto original. O metabólito M1 apresenta um perfil de seletividade de fosfodiesterase similar à de vardenafila e uma potência inibidora de PDE5 in vitro de aproximadamente 28% em comparação com a vardenafila, resultando numa contribuição de aproximadamente 7% para a eficácia.

Comprimido orodispersível
A meia-vida terminal média da vardenafila em pacientes recebendo Levitra® 10 mg comprimido orodispersível variou entre 4 – 6 horas. A meia-vida de eliminação do metabólito M1 está entre 3 – 5 horas, similar ao fármaco original.

Excreção
A depuração corporal total de vardenafila é de 56 l/h, resultando numa meia-vida terminal de aproximadamente 4-5 horas.
Após administração oral, vardenafila é excretada em forma de metabólitos predominantemente nas fezes (aproximadamente 91-95% da dose administrada por via oral) e em menor extensão na urina (aproximadamente 2-6% da dose administrada por via oral).

Farmacocinética em populações especiais
Pacientes Idosos (acima de 65 anos)
A depuração hepática de vardenafila em voluntários idosos saudáveis (65 anos ou mais) foi menor que a observada em voluntários mais jovens (45 anos ou menos). Na média, homens idosos recebendo vardenafila apresentaram uma AUC 52% maior que homens jovens, valor que se enquadra na variabilidade observada em estudos clínicos.
A AUC e a Cmáx da vardenafila em pacientes idosos (65 anos ou mais) ingerindo Levitra® 10 mg comprimido orodispersível aumentou de 31% para 39% e de 16% para 21%, respectivamente, em comparação a pacientes com 45 anos ou menos. A vardenafila não foi encontrada acumulada no plasma em pacientes com 45 anos ou menos ou 65 anos ou mais após dose única diária do comprimido orodispersível 10 mg após 10 dias.
Não se observaram diferenças totais de eficácia ou segurança entre indivíduos idosos e jovens nos estudos clínicos controlados por placebo.

Pacientes com insuficiência renal
Em pacientes com insuficiência renal leve (CLcr > 50-80 ml/min) a moderada (CLcr > 30- 50 ml/min), a farmacocinética de vardenafila foi similar à do grupo de controle com função renal normal. Em voluntários com insuficiência renal grave (CLcr < 30 ml/min), a AUC média aumentou em 21% e a Cmáx média diminuiu em 23% em comparação com voluntários sem insuficiência renal. Não se observou correlação estatisticamente significativa entre depuração de creatinina e exposição plasmática a vardenafila (AUC e Cmáx).
Não se estudou a farmacocinética de vardenafila em pacientes com necessidade de diálise.

Pacientes com insuficiência hepática
Em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (Child-Pugh A e B), a depuração de vardenafila foi reduzida na proporção do grau de insuficiência hepática.
Em pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A), a AUC e a Cmáx de vardenafila elevaram-se pelo fator 1,2 (a AUC em 17%, a Cmáx em 22%) em comparação com indivíduos de controle sadios.
Em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B), a AUC de vardenafila elevou-se pelo fator 2,6 (160%) e a Cmáx pelo fator 2,3 (130%) em comparação com indivíduos de controle sadios.
Não se estudou a farmacocinética de vardenafila em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C).

Dados de segurança pré-clínicos
Os dados pré-clínicos baseados em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de doses repetidas, genotoxicidade, carcinogenicidade e toxicidade na reprodução não revelaram riscos especiais para humanos.