Propriedades farmacodinâmicas
Mecanismo de ação
O LEVOXIN™ é um agente antibacteriano sintético de amplo espectro, para administração oral. Quimicamente, o levofloxacino é o isômero levógiro (isômero-L) do racemato ofloxacino, um agente antibacteriano quinolônico. A atividade antibacteriana do ofloxacino deve-se basicamente ao isômero-L. O mecanismo de ação do levofloxacino e de outros antimicrobianos fluoroquinolônicos envolve a inibição da topoisomerase bacteriana IV e da DNA- girase (ambas são topoisomerases bacterianas tipo II), enzimas necessárias para a replicação, transcrição, restauração e recombinação do DNA. Nesse sentido, o isômero-L produz mais pontes de hidrogênio e, portanto, complexos mais estáveis, com a DNA-girase do que o isômero-D. Microbiologicamente, isso se traduz numa atividade antibacteriana 25 a 40 vezes maior para o isômero-L, o levofloxacino, do que para o isômero-D. Os derivados quinolônicos inibem rápida e especificamente a síntese do DNA bacteriano.
Microbiologia
O levofloxacino apresenta atividade in vitro contra um amplo espectro de bactérias aeróbicas e anaeróbicas gram- positivas e gram-negativas. A atividade bactericida do levofloxacino é rápida e frequentemente ocorre em níveis próximos da Concentração Inibitória Mínima (CIM).
O levofloxacino exibe atividade in vitro contra a maioria das cepas dos microorganismos citados a seguir, entretanto a segurança e eficácia do levofloxacino em tratamentos de infecções clínicas devido a esses organismos não foram estabelecidas em estudos clínicos adequados e controlados:
Aeróbios Gram-positivos
Enterococcus avium Streptococcus constellatus
Enterococcus faecium Streptococcus (Grupos C/F, D, G)
Staphylococcus aureus Streptococcus milleri
Staphylococcus epidermidis Streptococcus sanguis
Staphylococcus haemolyticus Streptococcus (Grupo Viridans)
Staphylococcus hominis
Anaerobios Gram-positivos
Clostridium perfringens
Clostridium spp.
Peptostreptococcus anaerobius
Petptstreptococcus magnus
Propionibacterium acnes
Aeróbios Gram-negativos
Proteus vulgaris
Acinetobacter baumannii Providencia rettgeri
Acinetobacter lwoffii Providencia spp
Aeromonas hydrophila Providencia stuartii
Bordetella pertussis Pseudomonas fluorescens
Campylobacter jejuni Pseudomonas putida
Citrobacter (diversus) koseri Salmonella enteritidis
Pantoe (Enterobacter) aerogenes Salmonella spp
Enterobacter agglomerans Serratia liquefaciens
Enterobacter sakazakii
Flavobacterium meningosepticum Serratia spp
Legionella spp. Shigella spp
Morganella morganii Stenotrophomonas maltophilia
Neisseria gonorrhoeae Vibrio cholerae
N. gonorrhoeae (produtora de penicilase) Yersinia enterocolitica
Anaerobios Gram-negativos
Bacteroides distasonis
Bacteroides fragilis
Bacteroides intermedius
Veillonella parvula
Outros microorganismos
Mycobacterium fortuitum Mycoplasma fermentans
Mycobacterium kansasii Mycoplasma hominis
Mycobacterium marinum Ureaplasma urealyticum
Mycobacterium tuberculosis
O levofloxacino é ativo contra as cepas produtoras de beta-lactamase dos microorganismos listados anteriormente. O levofloxacino não é ativo contra Treponema pallidum.
Resistência ao levofloxacino devida a mutação espontânea in vitro é um fenômeno raro (média 10-9 a 10-10). Embora tenha sido observada resistência cruzada entre levofloxacino e outras fluorquinolonas, alguns microorganismos resistentes a outras quinolonas, como o ofloxacino, podem ser sensíveis ao levofloxacino. Na falta de um teste de suscetibilidade ao levofloxacino, a suscetibilidade do microorganismo ao ofloxacino pode ser utilizada para predizer a suscetibilidade ao levofloxacino. Contudo, embora microorganismos sensíveis ao ofloxacino possam ser considerados sensíveis ao levofloxacino, o contrário nem sempre é verdadeiro.
O levofloxacino tem se mostrado ativo contra a maioria das cepas susceptíveis dos seguintes microorganismos, nos quais foi demonstrada eficácia clínica:
Aeróbios Gram-positivos
Enterococcus faecalis Streptococcus agalactiae
Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae
Staphylococcus epidermidis Streptococcus pyogenes
Staphylococcus saprophyticus
Aeróbios Gram-positivos
Citrobacter freundii Klebsiella pneumoniae
Enterobacter cloacae Legionella pneumophila
Escherichia coli Moraxella catarrhalis
Haemophilus influenzae Proteus mirabilis
Haemophilus parainfluenzae Pseudomonas aeruginosa
Klebsiella oxytoca
Outros microorganismos
Chlamydia pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae
Propriedades farmacocinéticas Absorção
O levofloxacino é absorvido rapidamente e quase completamente após a administração oral.
O pico de concentração plasmática (aproximadamente 5,1 μg/mL) é obtido uma a duas horas após a ingestão. A biodisponibilidade absoluta do comprimido de 500 mg é de aproximadamente 99%.
A administração de 500 mg de LEVOXIN™ com alimentos prolonga ligeiramente o tempo para o pico de concentração em aproximadamente 1 hora e diminui ligeiramente o pico de concentração em aproximadamente 14%.
A ingestão de alimentos não altera de maneira clinicamente significativa a absorção do levofloxacino.
As concentrações plasmáticas do levofloxacino após a administração intravenosa são semelhantes e comparáveis, em extensão (AUC), às obtidas após a administração oral, quando se utilizam doses equivalentes (mg/mg).
Portanto, a via oral e a via intravenosa podem ser consideradas intercambiáveis. (Vide gráfico a seguir).
Concentração plasmática média de levofloxacino – O perfil em indivíduos saudáveis após dose única de 500 mg de levofloxacino em comprimidos e solução intravenosa.
A farmacocinética do levofloxacino é linear e previsível após a administração de doses únicas e doses múltiplas. As concentrações plasmáticas aumentam proporcionalmente com o aumento das doses orais, numa faixa de 250 a 1.1 mg.
O estado de equilíbrio é atingido 48 horas após a administração de 500 mg em esquemas de uma dose e de duas doses diárias. O pico e o vale da concentração plasmática atingida após doses múltiplas em regimes de dose única diária oral foram de aproximadamente 5,7 e 0,5 mcg/mL, respectivamente; após doses múltiplas com regime de administração oral de 2 vezes ao dia, esses valores foram de aproximadamente 7,8 e 3,0 mcg/mL, respectivamente. Após doses intravenosas, o pico e o vale da concentração plasmática atingida após múltiplas doses no regime de dose única foram de aproximadamente 6,4 e 0,6 mcg/mL, respectivamente. Após doses múltiplas com regime de administração intravenosa de 2 vezes ao dia, esses valores foram de aproximadamente 7,9 e 2,3 mcg/mL, respectivamente.
Distribuição
O volume médio de distribuição do levofloxacino varia, em geral, de 74 a 112 litros após doses únicas ou múltiplas de 500 mg ou 750 mg, indicando ampla distribuição pelos tecidos. A penetração do levofloxacino na pele é rápida e completa. O levofloxacino também penetra rapidamente na parte esponjosa e cortical dos tecidos ósseos, tanto na cabeça do fêmur quanto na sua parte distal. Os picos de concentração tissular variam de 2,4 a 15 mcg/g e são obtidos cerca de 2 a 3 horas após a administração oral. A ligação do levofloxacino às proteínas séricas, in vitro, é de aproximadamente 24 a 38% em todas as espécies estudadas, numa faixa de 1 a 10 mcg/mL; a ligação se faz principalmente com a albumina sérica em humanos.
O levofloxacino liga-se às proteínas plasmáticas independentemente da concentração do fármaco.
Metabolismo
O levofloxacino é esterioquimicamente estável no plasma e na urina e não se converte metabolicamente no seu enantiômero, o D-ofloxacino. A biotransformação do levofloxacino é limitada, uma vez que o fármaco é excretado basicamente inalterado na urina. Após a administração oral, aproximadamente 87% da dose administrada é recuperada inalterada na urina, num período de 48 horas, enquanto que menos de 4% da dose é recuperada nas fezes, num período de 72 horas. Menos de 5% da dose administrada é recuperada na urina como metabólitos desmetil e N-óxido, os únicos metabólitos identificados no homem. Estes metabólitos não apresentam atividade farmacológica relevante.
Eliminação
A meia-vida de eliminação plasmática terminal média do levofloxacino varia de 6 a 8 horas, após a administração de doses únicas ou de doses múltiplas.
A média aparente da depuração corpórea total e da depuração renal varia de aproximadamente 144 a 226 mL/min e 96 a 142 mL/min, respectivamente. A excessiva depuração renal da filtração glomerular sugere que a secreção tubular de levofloxacino ocorre em adição a sua filtração glomerular.
A administração concomitantemente de cimetidina ou de probenecida resulta em aproximadamente 24% e 36% na redução da depuração renal de levofloxacino, indicando que a secreção de levofloxacino ocorre no túbulo renal proximal. Cristais de levofloxacino não foram encontrados em nenhuma amostra de urina recém coletada em indivíduos recebendo levofloxacino.
Propriedades farmacodinâmicas
Mecanismo de ação
O LEVOXIN™ é um agente antibacteriano sintético de amplo espectro, para administração oral. Quimicamente, o levofloxacino é o isômero levógiro (isômero-L) do racemato ofloxacino, um agente antibacteriano quinolônico. A atividade antibacteriana do ofloxacino deve-se basicamente ao isômero-L. O mecanismo de ação do levofloxacino e de outros antimicrobianos fluoroquinolônicos envolve a inibição da topoisomerase bacteriana IV e da DNA- girase (ambas são topoisomerases bacterianas tipo II), enzimas necessárias para a replicação, transcrição, restauração e recombinação do DNA. Nesse sentido, o isômero-L produz mais pontes de hidrogênio e, portanto, complexos mais estáveis, com a DNA-girase do que o isômero-D. Microbiologicamente, isso se traduz numa atividade antibacteriana 25 a 40 vezes maior para o isômero-L, o levofloxacino, do que para o isômero-D. Os derivados quinolônicos inibem rápida e especificamente a síntese do DNA bacteriano.
Microbiologia
O levofloxacino apresenta atividade in vitro contra um amplo espectro de bactérias aeróbicas e anaeróbicas gram- positivas e gram-negativas. A atividade bactericida do levofloxacino é rápida e frequentemente ocorre em níveis próximos da Concentração Inibitória Mínima (CIM).
O levofloxacino exibe atividade in vitro contra a maioria das cepas dos microorganismos citados a seguir, entretanto a segurança e eficácia do levofloxacino em tratamentos de infecções clínicas devido a esses organismos não foram estabelecidas em estudos clínicos adequados e controlados:
Aeróbios Gram-positivos
Enterococcus avium Streptococcus constellatus
Enterococcus faecium Streptococcus (Grupos C/F, D, G)
Staphylococcus aureus Streptococcus milleri
Staphylococcus epidermidis Streptococcus sanguis
Staphylococcus haemolyticus Streptococcus (Grupo Viridans)
Staphylococcus hominis
Anaerobios Gram-positivos
Clostridium perfringens
Clostridium spp.
Peptostreptococcus anaerobius
Petptstreptococcus magnus
Propionibacterium acnes
Aeróbios Gram-negativos
Proteus vulgaris
Acinetobacter baumannii Providencia rettgeri
Acinetobacter lwoffii Providencia spp
Aeromonas hydrophila Providencia stuartii
Bordetella pertussis Pseudomonas fluorescens
Campylobacter jejuni Pseudomonas putida
Citrobacter (diversus) koseri Salmonella enteritidis
Pantoe (Enterobacter) aerogenes Salmonella spp
Enterobacter agglomerans Serratia liquefaciens
Enterobacter sakazakii
Flavobacterium meningosepticum Serratia spp
Legionella spp. Shigella spp
Morganella morganii Stenotrophomonas maltophilia
Neisseria gonorrhoeae Vibrio cholerae
N. gonorrhoeae (produtora de penicilase) Yersinia enterocolitica
Anaerobios Gram-negativos
Bacteroides distasonis
Bacteroides fragilis
Bacteroides intermedius
Veillonella parvula
Outros microorganismos
Mycobacterium fortuitum Mycoplasma fermentans
Mycobacterium kansasii Mycoplasma hominis
Mycobacterium marinum Ureaplasma urealyticum
Mycobacterium tuberculosis
O levofloxacino é ativo contra as cepas produtoras de beta-lactamase dos microorganismos listados anteriormente. O levofloxacino não é ativo contra Treponema pallidum.
Resistência ao levofloxacino devida a mutação espontânea in vitro é um fenômeno raro (média 10-9 a 10-10). Embora tenha sido observada resistência cruzada entre levofloxacino e outras fluorquinolonas, alguns microorganismos resistentes a outras quinolonas, como o ofloxacino, podem ser sensíveis ao levofloxacino. Na falta de um teste de suscetibilidade ao levofloxacino, a suscetibilidade do microorganismo ao ofloxacino pode ser utilizada para predizer a suscetibilidade ao levofloxacino. Contudo, embora microorganismos sensíveis ao ofloxacino possam ser considerados sensíveis ao levofloxacino, o contrário nem sempre é verdadeiro.
O levofloxacino tem se mostrado ativo contra a maioria das cepas susceptíveis dos seguintes microorganismos, nos quais foi demonstrada eficácia clínica:
Aeróbios Gram-positivos
Enterococcus faecalis Streptococcus agalactiae
Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae
Staphylococcus epidermidis Streptococcus pyogenes
Staphylococcus saprophyticus
Aeróbios Gram-positivos
Citrobacter freundii Klebsiella pneumoniae
Enterobacter cloacae Legionella pneumophila
Escherichia coli Moraxella catarrhalis
Haemophilus influenzae Proteus mirabilis
Haemophilus parainfluenzae Pseudomonas aeruginosa
Klebsiella oxytoca
Outros microorganismos
Chlamydia pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae
Propriedades farmacocinéticas Absorção
O levofloxacino é absorvido rapidamente e quase completamente após a administração oral.
O pico de concentração plasmática (aproximadamente 5,1 μg/mL) é obtido uma a duas horas após a ingestão. A biodisponibilidade absoluta do comprimido de 500 mg é de aproximadamente 99%.
A administração de 500 mg de LEVOXIN™ com alimentos prolonga ligeiramente o tempo para o pico de concentração em aproximadamente 1 hora e diminui ligeiramente o pico de concentração em aproximadamente 14%.
A ingestão de alimentos não altera de maneira clinicamente significativa a absorção do levofloxacino.
As concentrações plasmáticas do levofloxacino após a administração intravenosa são semelhantes e comparáveis, em extensão (AUC), às obtidas após a administração oral, quando se utilizam doses equivalentes (mg/mg).
Portanto, a via oral e a via intravenosa podem ser consideradas intercambiáveis. (Vide gráfico a seguir).
Concentração plasmática média de levofloxacino – O perfil em indivíduos saudáveis após dose única de 500 mg de levofloxacino em comprimidos e solução intravenosa.
A farmacocinética do levofloxacino é linear e previsível após a administração de doses únicas e doses múltiplas. As concentrações plasmáticas aumentam proporcionalmente com o aumento das doses orais, numa faixa de 250 a 1.1 mg.
O estado de equilíbrio é atingido 48 horas após a administração de 500 mg em esquemas de uma dose e de duas doses diárias. O pico e o vale da concentração plasmática atingida após doses múltiplas em regimes de dose única diária oral foram de aproximadamente 5,7 e 0,5 mcg/mL, respectivamente; após doses múltiplas com regime de administração oral de 2 vezes ao dia, esses valores foram de aproximadamente 7,8 e 3,0 mcg/mL, respectivamente. Após doses intravenosas, o pico e o vale da concentração plasmática atingida após múltiplas doses no regime de dose única foram de aproximadamente 6,4 e 0,6 mcg/mL, respectivamente. Após doses múltiplas com regime de administração intravenosa de 2 vezes ao dia, esses valores foram de aproximadamente 7,9 e 2,3 mcg/mL, respectivamente.
Distribuição
O volume médio de distribuição do levofloxacino varia, em geral, de 74 a 112 litros após doses únicas ou múltiplas de 500 mg ou 750 mg, indicando ampla distribuição pelos tecidos. A penetração do levofloxacino na pele é rápida e completa. O levofloxacino também penetra rapidamente na parte esponjosa e cortical dos tecidos ósseos, tanto na cabeça do fêmur quanto na sua parte distal. Os picos de concentração tissular variam de 2,4 a 15 mcg/g e são obtidos cerca de 2 a 3 horas após a administração oral. A ligação do levofloxacino às proteínas séricas, in vitro, é de aproximadamente 24 a 38% em todas as espécies estudadas, numa faixa de 1 a 10 mcg/mL; a ligação se faz principalmente com a albumina sérica em humanos.
O levofloxacino liga-se às proteínas plasmáticas independentemente da concentração do fármaco.
Metabolismo
O levofloxacino é esterioquimicamente estável no plasma e na urina e não se converte metabolicamente no seu enantiômero, o D-ofloxacino. A biotransformação do levofloxacino é limitada, uma vez que o fármaco é excretado basicamente inalterado na urina. Após a administração oral, aproximadamente 87% da dose administrada é recuperada inalterada na urina, num período de 48 horas, enquanto que menos de 4% da dose é recuperada nas fezes, num período de 72 horas. Menos de 5% da dose administrada é recuperada na urina como metabólitos desmetil e N-óxido, os únicos metabólitos identificados no homem. Estes metabólitos não apresentam atividade farmacológica relevante.
Eliminação
A meia-vida de eliminação plasmática terminal média do levofloxacino varia de 6 a 8 horas, após a administração de doses únicas ou de doses múltiplas.
A média aparente da depuração corpórea total e da depuração renal varia de aproximadamente 144 a 226 mL/min e 96 a 142 mL/min, respectivamente. A excessiva depuração renal da filtração glomerular sugere que a secreção tubular de levofloxacino ocorre em adição a sua filtração glomerular.
A administração concomitantemente de cimetidina ou de probenecida resulta em aproximadamente 24% e 36% na redução da depuração renal de levofloxacino, indicando que a secreção de levofloxacino ocorre no túbulo renal proximal. Cristais de levofloxacino não foram encontrados em nenhuma amostra de urina recém coletada em indivíduos recebendo levofloxacino.
Características farmacológicas levoxin
LEVOXIN com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de LEVOXIN têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com LEVOXIN devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.