Características farmacológicas libiam

Após administração oral, a tibolona é rapidamente metabolizada em três compostos, que contribuem para o perfil farmacodinâmico de LIBIAM®. Dois dos seus metabólitos (3α e 3β-hidróxi-tibolona) apresentam atividade estrogênica, o terceiro (isômero-Δ4 da tibolona) apresenta atividade progestagênica e androgênica.
A tibolona exerce efeitos tecido-seletivos devido ao metabolismo local e aos efeitos locais nos sistemas enzimáticos.
Estudos em animais confirmaram que a tibolona oral tem fraca atividade estrogênica, aproximadamente 1/30 em relação ao etinilestradiol, sua potência androgênica é de 1/50 em relação à metiltestosterona, enquanto que sua atividade progestacional endometrial é menor que 1/8 em relação à noretindrona. No entanto, os resultados de estudos in vivo sugeriram uma maior atividade androgênica do que a observada nos estudos bioanalíticos em animais.
A tibolona inibe a ovulação, bloqueia a secreção de gonadotropinas, previne a perda óssea pós ooforectomia, e restaura a libido após castração em modelos animais.
Estudos clínicos investigando os efeitos hormonais da tibolona oral reportaram a eficácia do fármaco na supressão das gonadotropinas plasmáticas em mulheres pós-menopausadas e inibição da ovulação em mulheres férteis.
Não foi relatada hiperplasia endometrial após administração em longo prazo.
O mecanismo da tibolona no alívio dos sintomas da menopausa pode estar relacionado ao aumento secretório das betas-endorfinas e betas-lipoproteínas plasmáticas. Os níveis circulantes de ambos peptídios são normalmente mais baixos em mulheres pós-menopausadas com relação às mulheres férteis, e os aumentos das concentrações plasmáticas induzidos pela tibolona estão correlacionados ao alívio dos fogachos e outros sintomas menopausais. A tibolona parece tão efetiva quanto os estrogênios conjugados na restauração dos níveis circulantes de beta-endorfina e beta-lipoproteína em pacientes pós-menopausadas.
O benefício da tibolona na redução da reabsorção óssea em mulheres pós-menopausadas pode ser secundário à redução da excreção do cálcio urinário através do aumento de sua reabsorção tubular renal, que poderia resultar em níveis séricos aumentados e diminuição secretória do hormônio da paratireóide.
A administração em longo prazo da tibolona em mulheres pós-menopausadas foi associada às diminuições significativas dos níveis de globulina de ligação do hormônio sexual (SHBG) e aumentos de testosterona livre e da relação testosterona/SHBG em estudos placebos-controlados, randomizados, e duplo-cegos. Eles sugerem que os efeitos androgênicos in vivo da tibolona sejam maiores que os fracos efeitos preditivos nos estudos de ensaios em animais. Em outros estudos, as alterações lipídicas adversas induzidas pela tibolona (diminuição no HDL e apolipoproteína A1) em mulheres ooforectomizadas também sugeriram atividade androgênica do fármaco.
Ao contrário do estrogênio, a tibolona não induz estimulação endometrial significante e hiperplasia endometrial. Estes resultados podem ser atribuídos a atividade hormonal mista do fármaco. Foram relatados efeitos estrogênicos moderados na mucosa vaginal e muco cervical. Não há evidência de transformação endometrial de relevância clínica. Os efeitos estimulatórios mínimos da tibolona sobre o tecido endometrial parecem estar relacionados às afinidades de ligação ao receptor. A tibolona e seus metabólitos têm baixa afinidade com os receptores estrogênicos miometriais humanos. O isômero-Δ4 da tibolona tem alta afinidade com o receptor da progesterona. Como os progestagênios podem inibir a síntese de receptores estrogênicos, os efeitos do isômero-Δ4 da tibolona podem contribuir para a falta da estimulação endometrial in vivo. Estudos in vitro de investigação dos efeitos estrogênico, antiestrogênico e progestagênico da tibolona e seus metabólitos suportam esta afirmação.
FARMACOCINÉTICA
Após administração oral, a tibolona é rapida e completamente absorvida do trato gastrintestinal, atingindo picos de concentrações plasmáticas em 1-4 h. A tibolona é rapidamente metabolizada aos seus três principais metabólitos ativos (3α-OH-tibolona, 3β-OH-tibolona e isômero-Δ4 da tibolona). A conversão metabólica da tibolona ocorre principalmente no fígado e intestino. Os metabólitos ativos exercem efeito muito fraco sobre as enzimas do citocromo P450, não se observando interação do uso concomitante com outros fármacos. Os metabólitos da tibolona exercem diferentes atividades dependendo do tecido/órgão alvo envolvido. Assim, uma atividade estrogênica é observada nos ossos, vagina e cérebro, mas não no endométrio e mama. Este perfil clínico indica uma ação tecidual específica da tibolona. Diferente de outros moduladores seletivos dos receptores estrogênicos (SERMs), a tibolona ou seus metabólitos não exercem atividade anti-estrogênica, responsável esta pela piora dos sintomas vasomotores e pela incapacidade de melhorar o trofismo do epitélio vaginal, observada quando se administra um SERM. A meia-vida dos metabólitos predominantes na circulação (3α-OH e 3β-OH metabólitos) é cerca de 7 – 8 horas, enquanto que o Δ4-isômero é apenas detectado na circulação nas 2 primeiras horas após a ingestão do fármaco. Os metabólitos são excretados na bile e eliminados predominantemente pelas fezes. Uma pequena quantidade é excretada na urina. A sua meia-vida de eliminação é de aproximadamente 45 horas.
As duas doses de tibolona disponíveis comercialmente são de 1,25 mg e de 2,5 mg. Ambas são bioequivalentes, considerando-se o pico máximo e a área sob a curva (ASC), para os 3α-OH e 3β-OH metabólitos. Existe diferença de resposta clínica entre os indivíduos, que certamente deve nortear o clínico na escolha da dose mais adequada.
Timmer et al., 2002 em um estudo aberto, cruzado e randomizado avaliaram a bioequivalência da tibolona nas doses de 1,25, 2,5 e 5,0 mg. Ficou demonstrado que a tibolona nas doses menores de 1,25 e 2,5 mg apresenta bioequivalência proporcional, o que não foi demonstrado com a dose maior de 5,0 mg.