Resultados de eficácia libiam

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A tibolona exibe atividade androgênica e fraca atividade estrogênica e progestagênica, na qual pode oferecer vantagens potenciais sobre a terapia de reposição hormonal convencional em mulheres pós-menopausadas. Ao contrário da terapia estrogênica, a estimulação endometrial é mínima com a tibolona, tanto que não é necessária a utilização simultânea de um progestagênio. Outras vantagens incluem a ausência de efeito sobre a pressão sangüínea e fatores de coagulação, e os efeitos benéficos na fibrinólise.
Diversos estudos demonstraram que a tibolona na dose de 1,25 mg (metade da dose convencional de 2,5 mg) produziu também os efeitos benéficos da terapia hormonal convencional. A tibolona na dose diária de 1,25 mg, dose hormonal mínima para promover benefícios à mulher climatérica, demonstrou vantagem sobre a dose convencional ao proporcionar menos episódios de sangramento e redução do efeito deletério sobre o HDL-C. A tibolona na dose de 1,25 mg manteve a mesma eficácia preventiva de perda óssea que a dose de 2,5 mg.
Efeitos sobre os sintomas menopausais
Os estudos comparativos disponíveis sugerem a equivalência da eficácia entre a tibolona e os regimes estrogênicos no tratamento dos sintomas menopausais. Vários estudos demonstraram a eficácia da tibolona 1,25 mg no alívio dos sintomas vasomotores e sobre a atrofia genital relacionada à menopausa.
Gallagher et al., 2001 observaram que a incidência das ondas de calor foi menor nas pacientes tratadas com doses diárias de tibolona de 2,5 mg e 1,25 mg em relação ao grupo placebo (respectivamente 3,3%, 7,1% e 11,4%) após dois anos de tratamento, demonstrando assim a eficácia de doses mais baixas no alívio desta sintomatologia.
Hudita et al., 2003, em um estudo placebo-controlado, demonstraram a eficácia da tibolona nas doses de 2,5 mg e 1,25 mg para alívio dos sintomas climatéricos. A tibolona nas doses de 1,25 mg e 2,5 mg demonstrou uma redução de 78% e 90% no número de pacientes com queixa de fogachos; 36% e 34% com episódios de sudorese e 44% e 51% naquelas com queixa de secura vaginal, respectivamente, após 24 semanas de tratamento.
Landgren et al., 2005 avaliaram a resposta de diferentes doses de tibolona no alívio dos sintomas climatéricos em um grupo de mulheres com intensa sintomatologia vasomotora. A tibolona nas doses diárias de 1,25 mg, 2,5 mg e 5,0 mg apresentou eficácia na redução da freqüência e na intensidade dos sintomas climatéricos, atingindo significância estatística quando comparada ao placebo.
Swanson et al., 2006, em um estudo randomizado e placebo-controlado observaram que o grupo de pacientes tratadas com a tibolona 1,25 mg apresentou redução significativa no número médio diário de fogachos, quando comparado ao grupo placebo nas semanas 8 e 12 de tratamento (p≤ 0,003). A diferença com relação aos valores basais com tibolona 1,25 mg e placebo foi -8,3 versus -5,3 na 8ª semana e -8,3 versus -5,5 na 12ª, respectivamente. Houve também uma tendência de significância estatística na 4ª semana (p = 0.058; diferença de -6,0 vs -4,6; respectivamente). Resultados similares foram observados com relação à severidade dos sintomas vasomotores. Com relação aos sintomas de atrofia genital, os autores observaram que o grupo de mulheres tratadas com tibolona 2,5 mg e 1,25 mg apresentou melhora das queixas de secura e coceira vaginais em relação ao grupo placebo. No entanto, estas diferenças não foram estatisticamente significativas.
Efeitos sobre o metabolismo ósseo
A deficiência estrogênica da menopausa aumenta a remodelação óssea, resultando na perda da densidade mineral óssea e osteoporose. A tibolona e seus metabólitos possuem propriedades anti-reabsortivas mantendo a massa óssea por diminuição de sua remodelação, comportando-se assim como o estrogênio nos ossos. Esses efeitos benéficos já foram amplamente demonstrados com a tibolona 2,5 mg. Na última década, vários estudos demonstraram que a tibolona em dose mais baixa que a convencional (1,25 mg/dia) apresentou eficácia comprovada na prevenção da perda óssea em pacientes pós-menopausadas, e possivelmente estabilização no tratamento da osteoporose pós-menopausal.
Berning et al., 1996, estudaram os efeitos sobre a perda óssea trabecular e cortical em grupos de mulheres recebendo doses diárias de 1,25 mg (36 mulheres) e 2,5 mg (35 mulheres), comparativamente a um grupo placebo. O estudo foi randomizado e teve duração de 2 anos. Ficou demonstrado que ambas as doses de tibolona produziram aumento significante na densidade trabecular e cortical óssea, embora o aumento tenha sido maior com a dose diária de 2,5 mg. Os autores também constataram melhora nos níveis da fosfatase alcalina e fósforo, em ambos os grupos, indicando diminuição da reabsorção óssea.
Bjarnason et al., 1996, em um estudo duplo-cego placebo-controlado, analisaram 91 mulheres em menopausa há mais de 10 anos. A tibolona foi administrada em duas doses diárias de 1,25 mg e 2,5 mg. As mulheres que receberam ambas as doses de tibolona apresentaram aumento significante da massa óssea na coluna vertebral e antebraço, enquanto o grupo controle não demonstrou alteração ou teve redução da massa óssea. Os autores concluíram que a tibolona em ambas as doses apresentou efeito similar na prevenção da perda óssea em mulheres na pós-menopausa tardia.
O estudo de Gallagher et al., 2001, procurou avaliar a eficácia e a determinação da dose mínima efetiva da tibolona na prevenção da perda óssea em mulheres pós-menopausadas recentes. As voluntárias foram tratadas com doses diárias de 0,3, 0,625, 1,25 ou 2,5 mg de tibolona ou placebo. A tibolona em todas as doses avaliadas, com exceção da dose mais baixa de 0,3 mg, produziu aumento progressivo na densidade mineral óssea (DMO) da coluna lombar e do quadril total durante 2 anos de tratamento. No entanto, somente as doses de 1,25 e 2,5 mg produziram aumento progressivo da DMO no colo femoral. As diferenças observadas desde o início do tratamento na DMO da coluna e quadril total foram significativas (p < 0,05) para todas as doses de tibolona quando comparadas com o placebo. Os autores concluíram que a tibolona na dose diária de 1,25 mg é recomendada para prevenção da perda óssea em mulheres pós-menopausadas recentes, devido ao efeito positivo e estatisticamente significativo no ganho de densidade óssea da coluna lombar e do colo do fêmur.
Gambacciani et al., 2004, estudaram o efeito da tibolona nas doses de 1,25 e 2,5 mg sobre a densidade mineral óssea e nos marcadores bioquímicos de remodelação óssea em mulheres na pós-menopausa recente, comparadas ao placebo. Os autores observaram que no grupo controle houve redução significativa da densidade mineral na coluna e fêmur (p < 0,05) após 12 e 24 meses de tratamento. Nos dois grupos tratados com a tibolona houve aumento significativo da densidade mineral óssea da coluna e fêmur (p < 0,05) após 12 e 24 meses de tratamento. No grupo controle, os níveis dos marcadores bioquímicos de remodelação óssea (excreção urinária de hidroxiprolina/creatinina e nível plasmático de osteocalcina) permaneceram constantes, enquanto que nos dois grupos tratados com tibolona foi observada uma redução similar e com significância estatística (p < 0,05) durante o período de tratamento.
Efeitos sobre a libido
Em um estudo com 50 mulheres menopausadas, a administração diária de tibolona 2,5 mg durante 1 ano aumentou efetivamente o desempenho sexual quando comparada aos estrogênios eqüinos conjugados 0,625 mg + medroxiprogesterona 2,5 mg. O aumento do desejo sexual (p=0,001) e da freqüência coital (p=0,014) foi estaticamente significante nas mulheres que receberam a tibolona. No grupo tratado com tibolona, 52% das mulheres relataram aumentos relacionados ao desejo sexual, comparados aos 14 % do grupo dos estrogênios. Os efeitos adversos entre os 2 grupos não foram estatisticamente diferentes (Kökçü et al, 2000).
Hudita et al, 2003, avaliaram a qualidade da vida sexual de 120 mulheres tratadas durante 24 semanas com placebo, tibolona 1,25 mg e tibolona 2,5 mg. A taxa das pacientes que relataram pelo menos qualidade de vida sexual aceitável aumentou de 56% para 82% com placebo, de 51% para 96% com tibolona 1,25 mg e de 37% para 100% com tibolona 2,5 mg. Os resultados no grupo de pacientes com tibolona nas duas doses foram significativamente melhores quando comparados ao grupo tratado com placebo nas avaliações com 4, 12 e 24 semanas. O grupo da tibolona 1,25 mg demonstrou uma melhora acentuada da qualidade da vida sexual após 12 semanas de tratamento, porém, os resultados foram mais favoráveis para o grupo tratado com tibolona 2,5 mg no final do estudo (24 semanas).
Efeitos sobre os lipídios
O colesterol total foi significantemente mais baixo nas mulheres que receberam tibolona (p=0,008) e estrogênios (p=0,0004) comparados às mulheres que não receberam terapia nenhuma. O HDL foi também mais baixo no grupo tibolona (p< 0,0001) enquanto que o LDL foi mais baixo no grupo de estrogênios (p< 0,0001). Em pequenos estudos de curta duração (6-8 semanas) e em um estudo de longa duração (12 meses), reduções significantes de HDL foram observadas com a tibolona, mas não com o valerato de estradiol ou o 17-beta-estradiol em mulheres ooforectomizadas ou naturalmente menopausadas (Mendoza et al, 2000; Netelenbos et al, 1991a; Crona et al,1983). Em dois estudos à longo prazo com protocolos similares comparando os efeitos da tibolona com o regime estro-progestativo nos perfis lipídicos, as alterações em ambos os tratamentos foram mais benéficas, mas uma alteração favorável nos triglicérides e desfavorável no HDL foi associada apenas à tibolona (Farish et al,1999; Milner et al,1996). Outros estudos pequenos de tratamentos à longo prazo (acima de 36 meses) com a tibolona sozinha reportaram que os níveis de HDL reduzidos durante a terapia são apenas temporários, e tendem a se normalizar durante a terapia prolongada (Kloosterboer et al,1990; Tax et al, 1987).
Efeitos sobre a coagulação
A tibolona não foi associada aos efeitos adversos significantes no sistema de coagulação e induziu um efeito estimulatório benéfico potencial na fibrinólise sangüínea (Walker et al,1985; Cortes-Prieto,1987; Parkin et al,1987; Tax et al,1987a). Em contraste, foi reportado que os estrogênios produziram essencialmente efeitos opostos à tibolona no sistema fibrinolítico e evidência de hipercoagulação em muitos estudos, sugerindo um risco aumentado de trombose (Ellerington et al,1992; Parkin et al, 1987), embora isto tenha sido alterado por muitos investigadores (Notelovitz & Greig,1976; Ellerington et al,1992; Hammond et al, 1979).
Recentemente, Skouby et al., 2007, compararam o efeito da combinação estro-progestativa de estrogênio conjugado eqüino + acetato de medroxiprogesterona (CEE/MPA) com a tibolona nas doses de 1,25 mg e 2,5 mg relacionados aos parâmetros da coagulação sangüínea. Os resultados observados nos dois grupos de tratamento com tibolona foram similares e, portanto, foram avaliados em conjunto. Ficou demonstrado que a tibolona induziu menos alterações farmacológicas na coagulação sangüínea e exerceu um efeito favorável sobre a taxa de resistência da proteína C ativada quando comparada à terapia estro-progestativa. Os achados sugerem que a tibolona pode exercer menor risco potencial para fenômenos tromboembólicos, conforme os resultados de observação clínica.
Efeitos sobre o endométrio
A tibolona, ao contrário dos estrogênios, não induz estimulação endometrial devido à ação progestogênica do metabólito Δ4-isômero neste tecido. Tanto a tibolona como a terapia de reposição hormonal combinada com estradiol e acetato de noretisterona não causaram significante espessamento do endométrio, durante 1 ano de tratamento. A tibolona em uma dose oral diária de 2,5 mg ou 17-beta-estradiol 2mg + acetato de noretisterona 2 mg foram administrados em 100 mulheres menopausadas por 1 ano. No início do estudo, nenhuma das mulheres apresentou espessura endometrial maior que 5 mm. O tratamento aumentou a espessura do endométrio em ambos os grupos, mas, no final do primeiro ano, 86% das mulheres do grupo da tibolona e 93% do grupo de estradiol + acetato de noretisterona ainda permaneceram com espessura do endométrio menor que 5 mm.
Huber et al, 2002, em um estudo realizado com 501 mulheres comparou o sangramento vaginal entre as usuárias de tibolona e da associação estro-progestativa (EC 0,625 mg/AMP 5 mg), em regime combinado contínuo. Os resultados demonstraram uma taxa significativamente menor de sangramento vaginal durante os ciclos 4 – 6 no grupo da tibolona em relação ao grupo EC/AMP, com 15% e 26,9%, respectivamente.
Tanto sangramento como spotting (escape) ocorreram significantemente em menos indivíduos do grupo da tibolona do que no grupo estradiol + acetato de noretisterona (28% vs 50%, p=0,002) (Doren et al, 1999).
Berning et al., 2000, estudaram um grupo de mulheres na pós-menopausa recente e avaliaram os efeitos das duas doses diárias de tibolona (2,5 mg e 1,25 mg) comparadas ao grupo placebo. Os resultados demonstraram que a tibolona provocou mais episódios de sangramento que o grupo placebo, no entanto, a dose de 1,25 mg produziu menos episódios de sangramento que a dose de 2,5 mg.
O estudo THEBES (Tibolone Histology of the Endometrium and Breast Endpoints Study) randomizou 3240 mulheres para avaliar a segurança endometrial da tibolona nas doses diárias de 1,25 mg e 2,5 mg, comparadas com a associação estro-progestativa (EC/AMP). Também foram avaliados os efeitos da tibolona comparados ao grupo EC/AMP sobre o padrão de sangramento e incidência de dor mamária. Não foi observado nenhum caso de hiperplasia ou carcinoma do endométrio nos grupos da tibolona, enquanto que no grupo tratado com EC/AMP foram observados 2 casos de hiperplasia endometrial. O número de mulheres diagnosticadas com pólipos endometriais foi similar nos três grupos de tratamento e não houve nenhum caso de pólipo carcinomatoso. Os episódios de sangramento vaginal/spotting foram menos freqüentes nos grupos da tibolona quando comparados ao EC/AMP. Durante os primeiros 6 meses de tratamento foi observado sangramento em 9,4%, 14,5% e 36,7% das mulheres tratadas com tibolona 1,25 mg, 2,5 mg e EC/AMP, respectivamente. No final de 2 anos de tratamento o número de mulheres que apresentou amenorréia em um período de 13 semanas foi 78,7%, 71,4% e 44,9%, respectivamente, nos grupos da tibolona 1,25 mg, tibolona 2,5 mg e EC/AMP. O sangramento vaginal reportado como evento adverso foi significativamente menor (p < 0,001) nas pacientes tratadas com tibolona 3,2% com 1,25 mg e 4,1% com 2,5 mg quando comparado ao grupo EC/AMP. A incidência de dor mamária foi significantemente maior no grupo EC/AMP (9,7%) quando comparado aos dois grupos tratados com tibolona (p < 0,001).(Archer et al., 2007).
Efeitos sobre o tecido mamário
A maioria dos estudos não demonstrou alterações significativas na densidade mamária em curto e longo prazo durante o uso da tibolona. A tibolona e seus metabólitos, diferentemente da TH convencional, inibem a sulfatase e a 17β-HSD, determinando uma resposta menos proliferativa na glândula mamária, que sob o ponto de vista clínico traduz-se em menor sensibilidade e ausência de alteração da densidade mamográfica. Embora os dados a respeito da relação entre densidade mamográfica e risco elevado de câncer de mama sejam conflitantes, está estabelecido que a TH convencional aumente a densidade mamográfica, reduzindo em 15% a sensibilidade da mamografia.
Em um estudo randomizado com seguimento de 1 ano, comparando tibolona e EC/AMP, Valdivia et al., 2002, observaram que a terapia com tibolona promoveu diminuição significativa da densidade mamográfica e do marcador de proliferação celular (Ki-67) e o aumento do anticorpo pró-apoptótico (Bcl2) nas usuárias de tibolona, quando comparadas às de TH estro-progestativa.
Lundström et al. 2002, compararam os efeitos da terapia com tibolona e terapia hormonal combinada (E2/NETA) com placebo na densidade mamária estudada pela mamografia. Os resultados mostraram que o aumento na densidade da mama demonstrada pela mamografia foi muito mais comum entre as mulheres que receberam terapia de reposição hormonal combinada contínua (46%-50%) do que as que receberam tibolona (2%-6%) e placebo (0%). A diferença entre E2/NETA e placebo foi altamente significativa (p < 0,001). O tratamento com tibolona não diferiu daquele com placebo. O risco relativo encontrado de um aumento na densidade mamária para E2/NETA versus tibolona foi 8,3 (IC 95% 2,7-25,0).
Quanto aos sintomas mamários, os efeitos da terapia com tibolona quando comparados com outras formas de TH, promovem menor sensibilidade mamária e apresentam menor taxa de mastalgia. Hammar et al. 1998, em um estudo comparativo entre usuárias de tibolona e da associação E2/NETA, observaram que entre as usuárias de tibolona a sensibilidade mamária foi relatada por 20% das mulheres, enquanto com a TH estro-progestativa este sintoma esteve presente em 54% das usuárias. No estudo de Lundström et al. 2002, entre as 166 mulheres rastreadas, a dor mamária foi significativamente reportada com menos freqüência como evento adverso no grupo da tibolona (n = 2,4%) do que no grupo E2/NETA (n = 18,33%, p < 0,001). Nenhuma dor mamária foi reportada no grupo placebo. A dor mamária foi suficientemente intensa em três pacientes do grupo E2/NETA, resultando na descontinuação do tratamento. Archer et al., 2007 observaram uma incidência significativamente maior de dor mamária no grupo de terapia hormonal combinada com EC/AMP (9,7%) quando comparado aos grupos da tibolona 1,25 mg (2,8%) e 2,5 mg (2,5 %, p < 0,001). A taxa de descontinuação causada pela dor mamária durante todo o período de tratamento foi significativamente maior no grupo EC/AMP (0,9%) em relação aos grupos da tibolona 1,25 mg (0,3%) e 2,5 mg (0,1%).