O cetoconazol é metabolizado principalmente através do CYP3A4. Outras substâncias que também dividem essa via metabólica ou que modificam a atividade de CYP3A4 podem influenciar a farmacocinética de cetoconazol. De forma semelhante, o cetoconazol pode modificar a farmacocinética de outras substâncias que dividem a mesma via metabólica. O cetoconazol é um potente inibidor do CYP3A4 e um inibidor da glicoproteína-P.
Quando usar outra medicação concomitante, a bula correspondente deve ser consultada para informação sobre a rota de metabolismo e sobre a possível necessidade de ajuste de doses.
Estudos de interação foram realizados apenas em adultos. A relevância dos resultados desses estudos em pacientes pediátricos é desconhecida.
Medicamentos que podem diminuir as concentrações plasmáticas de cetoconazol
Medicamentos que reduzem a acidez gástrica (por exemplo, medicamentos que neutralizam a acidez, tais como hidróxido de alumínio, ou supressores da secreção ácida, tais como antagonistas do receptor-H2 e inibidores da bomba de próton) prejudicam a absorção de cetoconazol. Esses medicamentos devem ser usados com cautela quando coadministrados com comprimidos de cetoconazol.
-Cetoconazol deve ser administrado com uma bebida ácida (tal como refrigerante de cola não dietético) quando em cotratamento com medicamentos que reduzem a acidez gástrica.
-Medicamentos que neutralizam a acidez (por exemplo, hidróxido de alumínio) devem ser administrados, pelo menos, 1 hora antes ou 2 horas após a ingestão de cetoconazol comprimidos.
-Quando em coadministração, a atividade antifúngica deve ser monitorada e a dose de cetoconazol aumentada, quando necessário.
A coadministração de cetoconazol com indutores potentes da enzima CYP3A4 pode diminuir a biodisponibilidade de cetoconazol a tal extensão que a eficácia pode ser reduzida.
Exemplos incluem:
-Antibacterianos: isoniazida, rifabutina, rifampicina;
-Anticonvulsivantes: carbamazepina, fenitoína;
-Antivirais: efavirenz, nevirapina.
Portanto, a administração de indutores potentes da enzima CYP3A4 com cetoconazol não é recomendada. O uso desses medicamentos deve ser evitado a partir de 2 semanas antes e durante o tratamento com cetoconazol, a menos que os benefícios superem o risco da eficácia potencialmente reduzida de cetoconazol. Quando em coadministração, a atividade antifúngica deve ser monitorada e a dose de cetoconazol aumentada, se necessário.
Medicamentos que podem aumentar as concentrações plasmáticas de cetoconazol
Inibidores potentes de CYP3A4 (por exemplo, antivirais tais como ritonavir, darunavir com reforço de ritonavir e fosamprenavir com reforço de ritonavir) podem aumentar a biodisponibilidade de cetoconazol. Esses medicamentos devem ser usados com cautela quando coadministrados com comprimidos de cetoconazol. Pacientes que devem tomar cetoconazol concomitantemente a inibidores potentes de CYP3A4 devem ser monitorados com cautela para sinais ou sintomas de efeitos farmacológicos aumentados ou prolongados de cetoconazol, e a dose de cetoconazol deve ser reduzida, se necessário. Quando apropriado, as concentrações plasmáticas de cetoconazol devem ser avaliadas.
Medicamentos que podem ter suas concentrações plasmáticas aumentadas por cetoconazol
O cetoconazol pode inibir o metabolismo de medicamentos metabolizados por CYP3A4 e pode inibir o transporte de medicamentos pela glicoproteína-P, que pode resultar em concentrações plasmáticas aumentadas desses medicamentos e/ou de seu(s) metabólito(s) ativo(s) quando administrados com cetoconazol. Essas concentrações plasmáticas elevadas podem aumentar ou prolongar ambos os efeitos terapêuticos e adversos desses medicamentos. Medicamentos metabolizados por CYP3A4 conhecidos por prolongar o intervalo QT podem ser contraindicados com cetoconazol, pois essa combinação pode levar a taquiarritmias ventriculares, incluindo ocorrências de “Torsade de Pointes”, uma arritmia potencialmente fatal.
Os medicamentos que interagem são caracterizados como segue:
-“Contraindicados”: Sob nenhuma circunstância o medicamento deve ser coadministrado com cetoconazol, e até uma semana após a descontinuação do tratamento com cetoconazol;
-“Não recomendados”: O uso do medicamento deve ser evitado durante e até uma semana após a descontinuação do tratamento com cetoconazol, a menos que os benefícios superem os riscos potencialmente aumentados de efeitos colaterais. Se a coadministração não pode ser evitada, monitoramento clínico para sinais e sintomas de efeitos aumentados ou prolongados ou efeitos colaterais dos medicamentos que interagem é recomendado, e sua dosagem deve ser reduzida ou interrompida, se necessário. Quando apropriado, concentrações plasmáticas devem ser avaliadas;
-“Use com cautela”: É recomendado um monitoramento cuidadoso quando o medicamento é coadministrado com cetoconazol. Quando em coadministração, pacientes devem ser monitorados de perto para sinais ou sintomas de efeitos aumentados ou prolongados ou efeitos colaterais de medicamentos que interagem, e sua dosagem deve ser reduzida, se necessário. Quando apropriado, as concentrações plasmáticas devem ser avaliadas.
Exemplos de medicamentos que podem ter suas concentrações plasmáticas aumentadas por cetoconazol, apresentados por classe de medicamento com recomendação sobre a coadministração com cetoconazol:
| Classe de medicamento | Contraindicado | Não recomendado | Use com cautela |
| Alfa bloqueadores | --- | tansulosina | --- |
| Analgésicos | levacetilmetadol (levometadil), metadona | fentanila | alfentanila, buprenorfina IV esublingual, oxicodona, sufentanila |
| Antiarrítmicos | disopiramida, dofetilida,dronedarona, quinidina | --- | Digoxina |
| Antibacterianos | --- | rifabutina | --- |
| Anticoagulantes eMedicamentosAntiplaquetários | --- | apixabana, rivaroxabana | cumarinas, cilostazol, dabigatrana |
| Anticonvulsivantes | --- | carbamazepina | |
| Antidiabéticos | --- | --- | repaglinida, saxagliptina |
| Antidiabéticos | --- | repaglinida, saxagliptina | |
| Anti-helmínticos eAntiprotozoários | halofantrina | --- | praziquantel |
| Anti-histamínicos | astemizol, mizolastina,terfenadina | --- | bilastina, ebastina |
| MedicamentosAntienxaqueca | alcaloides de ergot, tais como: di-hidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina,metilergometrina (metilergonovina) | --- | eletriptana |
| Antineoplásicos | irinotecano | dasatinibe, nilotinibe, sunitinibe, trabectedina | bortezomibe, bussulfano,docetaxel, erlotinibe, matinibe, ixabepilona, lapatinibe, trimetrexato, alcaloides da vinca |
| Antipsicóticos, Ansiolíticos e Hipnóticos | lurasidona, midazolam oral, pimozida, sertindol, triazolam | --- | alprazolam, aripiprazol, brotizolam, buspirona, haloperidol, midazolam IV, perospirona, quetiapina, ramelteon, risperidona |
| Antivirais | --- | --- | maraviroque, indinavir,saquinavir |
| Beta Bloqueadores | --- | --- | nadolol |
| Bloqueadores do Canalde cálcio | bepridil, felodipina,lercanidipina, nisoldipina | --- | Outras di-hidropiridinas,verapamil |
| Medicamentos Cardiovasculares, Diversos | ivabradina, ranolazina | --- | aliscireno |
| Diuréticos | eplerenona | --- | |
| Medicamentos Gastrointestinais | cisaprida, domperidona | --- | aprepitanto |
| Imunossupressores | --- | everolimo | budesonida, ciclesonida, ciclosporina,dexametasona, fluticasona, metilprednisolona, rapamicina (também conhecida como sirolimo), tacrolimo,tensirolimo |
| MedicamentosReguladores de Lipídios | lovastatina, sinvastatina | --- | atorvastatina |
| MedicamentosRespiratórios | --- | salmeterol | |
| Inibidores Seletivos daRecaptação de Serotonina(ISRS), Antidepressivos Tricíclicos e Relacionados | --- | --- | reboxetina |
| Medicamentos Urológicos | --- | vardenafila | fesoterodina, midafenacina,sildenafila, solifenacina, tadalafila, tolterodina |
| Outros | colchicina, em pacientes com insuficiência renal ou hepática | colchicina | *álcool, alitretinoína (formulação oral), cinacalcete, mozavaptana, tolvaptana |