Características farmacológicas macugen

Propriedades Farmacodinâmicas O pegaptanibe sódico é um oligonucleotídeo polietilenoglicolado modificado que se liga ao Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF)165 extracelular com alta especificidade e afinidade, inibindo sua atividade. O VEGF é uma proteína secretada que induz a angiogênese, a permeabilidade vascular e a inflamação. Acredita-se que esses 3 processos contribuam para a progressão da forma neovascular (úmida) da degeneração macular relacionada à idade. O VEGF165 é a isoforma do VEGF preferencialmente envolvida na neovascularização ocular patológica. A inibição seletiva em animais tratados com pegaptanibe sódico comprovou ser tão eficaz na supressão da neovascularização patológica quanto a inibição produzida pelo pan-VEGF; entretanto pegaptanibe sódico poupou a vasculatura normal, o que não ocorreu com o pan-VEGF. As reduções de crescimento do tamanho médio total da lesão, do tamanho da Neovascularização Coroidal (NVC) e do tamanho de vazamento de fluoresceína, decorrentes dos efeitos antiangiogênico e de anti-permeabilidade na retina, foram todos demonstrados nos pacientes com degeneração macular relacionada à idade tratados com pegaptanibe sódico. Propriedades Farmacocinéticas Absorção Em animais, o pegaptanibe é lentamente absorvido na circulação sistêmica a partir do olho, após administração intravítrea. A velocidade de absorção a partir do olho é a etapa limitante da velocidade de distribuição do pegaptanibe em animais e é provável que o seja também em humanos. Em humanos, a meia-vida plasmática média aparente ± desvio-padrão após uma dose mono-ocular de 3 mg (10 vezes a dose recomendada) é de 10 ± 4 dias. A concentração plasmática máxima média de cerca de 80 ng/mL ocorre entre 1 a 4 dias após uma dose mono-ocular de 3 mg em humanos. A área sob a curva (AUC) média com esta dose é de cerca de 25 µg.h/mL. O pegaptanibe não acumula no plasma quando administrado por via intravítrea a cada 6 semanas. Com doses menores que 0,5 mg/olho, as concentrações plasmáticas do pegaptanibe geralmente não excedem 10 ng/mL. A biodisponibilidade absoluta do pegaptanibe após a administração intravítrea não foi determinada em humanos, porém é de aproximadamente 70-100% em coelhos, cães e macacos. As concentrações plasmáticas em animais que receberam doses de até 0,5 mg/olho nos dois olhos foram de 0,03% a 0,15% das obtidas no humor vítreo. Distribuição/Metabolismo/Excreção Em camundongos, ratos, coelhos, cães e macacos, o pegaptanibe se distribui principalmente no volume plasmático e não se distribui amplamente nos tecidos periféricos após administração intravenosa. A radioatividade, 24 horas após a administração intravítrea de uma dose radiomarcada de pegaptanibe sódico nos dois olhos de coelhos, distribuiu-se principalmente no fluido vítreo, retina e fluido aquoso. Após administrações intravítreas e intravenosas de pegaptanibe sódico radiomarcado em coelhos, as concentrações mais altas de radioatividade (excluindo o olho para a dose intravítrea) foram obtidas nos rins. Em coelhos, o componente nucleotídeo 2’-fluorouridina é encontrado no plasma e urina após doses únicas intravenosas e intravítreas de pegaptanibe sódico radiomarcado. O pegaptanibe é metabolizado por endo e exonucleases. Em coelhos, é eliminado principalmente na urina como fármaco inalterado e seus metabólitos. Populações Especiais Sexo A farmacocinética do pegaptanibe é similar tanto em pacientes do sexo masculino quanto em pacientes do sexo feminino, na faixa etária de 50 a 90 anos (vide “Posologia – Sexo”). Insuficiência Renal Uma diminuição no clearance de creatinina de 70 mL/min para 30 mL/min foi associada a um aumento de 2,3 vezes na AUC para pegaptanibe. No entanto, o ajuste de dose em pacientes tratados com a dose recomendada de 0,3 mg de pegaptanibe e cujo clearance de creatinina = 30 mL/min não foi necessário. Os dados de farmacocinética indicam que doses de 0,3 mg não excedem a exposição observada com 3 mg, que é uma dose bem tolerada (vide “Posologia – Uso em Pacientes com Insuficiência Renal”). Insuficiência Hepática A farmacocinética do pegaptanibe não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática. No entanto, é esperado que a exposição sistêmica esteja numa faixa de boa tolerabilidade em pacientes com insuficiência hepática, considerando que uma dose de 10 vezes a dose máxima (3 mg/olho) foi bem tolerada. Portanto, o ajuste de dose ou cuidados especiais nesta população não são necessários. Dados de Segurança Pré-Clínicos Os dados de segurança pré-clínicos não revelaram qualquer risco especial para humanos, com base nos estudos convencionais de segurança farmacológica, de toxicidade de dose repetida e genotoxicidade. Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com pegaptanibe. O pegaptanibe sódico não produziu toxicidade materna e nem evidência de teratogenicidade ou de mortalidade fetal em camundongos com doses intravenosas de 1 a 40 mg/kg/dia. Foi observado redução do peso corpóreo (5%) e a ossificação retardada nas falanges das patas dianteiras; estes resultados ocorreram dentro dos valores da linha basal para esta espécie e não foram considerados clinicamente relevantes. No grupo tratado com pegaptanibe sódico 40 mg/kg/dia, as concentrações plasmáticas máximas em animais prenhes foram 20.000 vezes maiores do que as observadas em humanos (para o grupo tratado com a dose de 3 mg, 10 vezes maior que a dose recomendada). No grupo tratado com 40 mg/kg/dia, as concentrações de pegaptanibe sódico no líquido amniótico foram 0,05% dos níveis plasmáticos maternos. Não há dados disponíveis para avaliar o acasalamento de machos ou fêmeas ou os índices de fertilidade.