Reações adversas sistêmicas graves são raras mas podem ocorrer na superdosagem ou injeção intravascular acidental (ver Posologia e modo de usar). A toxicidade causada pela bupivacaína é similar à observada com outros agentes anestésicos locais e é causada por altas concentrações plasmáticas resultantes de doses altas, absorção rápida ou, mais comumente, por injeção intravascular acidental. A acidose acentuada ou hipoxia pode aumentar o risco e a gravidade das reações tóxicas. As reações do SNC incluem: dormência da língua, delírio, tonturas, visão turva e tremores, seguidos por sonolência, convulsões, inconsciência e, possivelmente, parada respiratória. Hipotensão e bradicardia podem ocorrer como fenômenos fisiológicos normais após bloqueio simpático com bloqueio neural central. As reações cardiovasculares que ocorrem com altas doses ou injeção intravascular acidental de bupivacaína incluem: depressão do miocárdio, diminuição do débito cardíaco, bloqueio cardíaco, hipotensão, bradicardia, arritmias ventriculares, incluindo taquicardia ventricular e fibrilação ventricular, e parada cardíaca. A hipoxia causada por convulsões e apnéia pode ser um fator contribuinte nas reações cardiovasculares. A incidência de reações adversas neurológicas associadas com o uso de anestésicos locais é muito baixa e elas podem ser função da dose total administrada, droga utilizada, via de administração e estado físico do paciente. Muitos desses efeitos podem estar ligados à técnica da anestesia local, com ou sem participação da droga. As reações neurológicas que ocorrem com anestesia regional têm incluído: anestesia persistente, parestesia, fraqueza, paralisia dos membros inferiores e perda do controle esfincteriano. Em raros casos, têm sido relatadas reações alérgicas (nos casos mais graves, choque anafilático).