FARMACODINÂMICA
A varfarina atua inibindo a síntese de fatores de coagulação dependentes da vitamina K, incluindo os fatores II, VII, IX e X, e as proteínas anticoagulantes C e S. A vitamina K é um cofator essencial para a síntese pós-ribossômica dos fatores de coagulação dependentes dela. A vitamina K promove a biossíntese de resíduos do ácido gama-carboxiglutâmico nas proteínas que são essenciais para a atividade biológica. Supõe-se que a varfarina interfira na síntese do fator de coagulação através da inibição, redução e regeneração da vitamina K1- epóxido.
O efeito de anticoagulação geralmente ocorre em vinte e quatro horas após a administração de varfarina sódica. No entanto, a ocorrência do efeito anticoagulante máximo pode demorar de setenta e duas a noventa e seis horas. A duração da ação de uma dose única de Marfarin® é de dois a cinco dias. Seus efeitos podem se tornar mais evidentes com a manutenção do tratamento, de acordo com a sobreposição dos efeitos de cada dose administrada. O efeito da varfarina sódica depende diretamente das meias-vidas dos fatores de coagulação dependentes de vitamina K e proteínas anticoagulantes afetadas: Fator II: sessenta horas, VII: quatro a seis horas, IX: vinte e quatro horas e X: quarenta e oito a setenta e duas horas, e proteínas C e S são de, aproximadamente, oito e trinta horas, respectivamente.
FARMACOCINÉTICA
Absorção
Marfarin® é praticamente absorvido por completo após a administração oral, sendo a concentração sérica máxima geralmente atingida nas primeiras quatro horas.
Distribuição
A varfarina tem um volume de distribuição aparente relativamente pequeno, de 0,14L/kg aproximadamente. A fase de distribuição, que dura d e seis a doze horas, pode ser percebida após a administração oral de uma solução aquosa. Aproximadamente 99% da droga é ligada às proteínas plasmáticas.
Metabolismo
A varfarina é estereosseletivamente metabolizada por enzimas microssômicas hepáticas do citocromo P-450 (CYP450) em metabólitos hidroxilado s inativos (via predominante), e por redutases em metabólitos reduzidos (álcoois de varfarina), com atividade anticoagulante mínima. Os metabólitos da varfarina identificados i ncluem a d-hidrovarfarina, dois álcoois diastereoisômeros e 4-, 6-, 7-, 8- e 10-hidroxivarfarina. As isoenzimas do citocromo P-450 envolvidas no metabolismo da varfarina incluem a 2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 e 3A4. O CYP2C9, uma enzima polimórfica, é provavelmente a principal forma do P-450 hepático humano que modula a atividade anticoagulante in vivo da varfarina. Pacientes com uma ou mais variações dos alelos da isoenzima 2C9 apresentam um clearance da S-varfarina diminuído.
Excreção
A meia-vida terminal da varfarina após uma dose única é, aproximadamente, uma semana. No entanto, a meia-vida efetiva varia de vinte a sessenta horas, com uma média de aproximadamente quarenta horas. O clearance da R-varfarina é geralmente metade do clearance da S-varfarina. Assim, uma vez que os volumes de distribuição são semelhantes, a meia-vida da R-varfarina é maior que a da S-varfarina. A meia-vida da R-varfarina varia de trinta e sete a oitenta e nove horas, ao passo que a meia-vida da S-varfarina varia de vinte e uma a quarenta e três horas. Estudos com a droga marcada radioativamente demonstraram que até 92% da dose administrada por via oral é recuperada na urina, principalmente sob a forma de metabólitos. Uma quantidade muito pequena de varfarina não metabolizada é excretada na urina. A excreção urinária ocorre na forma de metabólitos.
Pacientes Idosos
Os pacientes com idade igual ou superior a 60 anos parecem apresentar uma resposta de Razão Normalizada Internacional (RNI) maior que a esperada para os efeitos anticoagulantes da varfarina. A causa do aumento da sensibilidade aos efeitos anticoagulantes da varfarina nessa faixa etária é desconhecida, mas pode ser devida à combinação de fatores farmacocinéticos e farmacodinâmicos. Informações limitadas sugerem que não há diferença no clearance da S-varfarina. No entanto, pode haver uma discreta redução no clearance da R-varfarina nos pacientes idosos em comparação c om os jovens. Portanto, conforme a idade do paciente aumenta, é geralmente necessária uma dose menor de varfarina para que se atinja um nível terapêutico de anticoagulação.
Disfunção Renal
Pacientes com disfunção renal têm maior propensão para diátese hemorrágica. Pacientes com disfunção renal que fazem tratamento com varfarina devem monitorar a RNI cuidadosamente.
Disfunção Hepática
A disfunção hepática pode potencializar a resposta à varfarina através do comprometimento da síntese dos fatores de coagulação e da redução d o metabolismo da varfarina.
Características farmacológicas marfarin
MARFARIN com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de MARFARIN têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com MARFARIN devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.