Farmacodinâmica
MELOCOX (meloxicam) é um anti-inflamatório não-esteroide (AINE) pertencente à classe do ácido enólico, que nos estudos farmacológicos em animais apresentou propriedades anti-inflamatórias, analgésicas e antipiréticas. Meloxicam demonstrou potente atividade anti-inflamatória em todos os modelos clássicos de inflamação. Um mecanismo de ação comum para os efeitos acima descritos é a inibição pelo meloxicam da biossíntese das prostaglandinas, conhecidos mediadores da inflamação.
A comparação entre a dose ulcerogênica e a dose anti-inflamatória eficaz, realizada em modelos adjuvantes de artrite em ratos, confirmou uma margem terapêutica superior à dos anti-inflamatórios não-esteroides (AINEs) de referência em animais. In vivo, meloxicam inibiu a biossíntese de prostaglandinas mais intensamente no local da inflamação do que na mucosa gástrica ou nos rins.
Supõe-se que essas diferenças estejam relacionadas à inibição preferencial da COX-2 em relação à COX1 e acredita-se que a inibição da COX-2 promova os efeitos terapêuticos dos AINEs, enquanto que a inibição da COX-1 constitucional possa ser responsável pelos efeitos colaterais gástricos e renais.
A inibição preferencial da COX-2 pelo meloxicam foi demonstrada in vitro e ex vivo, em vários testes. No estudo com sangue total humano, meloxicam demonstrou inibir preferencialmente a COX-2 in vitro.
O meloxicam (7,5 e 15 mg) demonstrou uma inibição maior da COX-2 ex vivo, como demonstrado por uma maior inibição da produção de PGE2 estimulada por lipopolissacarídeo (COX-2) em relação à produção de tromboxano no sangue coagulado (COX-1). Esses efeitos foram dependentes da dose. Nas doses recomendadas, meloxicam mostrou não ter efeito sobre agregação plaquetária nem no tempo de sangramento ex vivo, enquanto a indometacina, diclofenaco, ibuprofeno e naproxeno inibiram significativamente a agregação plaquetária e prolongaram o tempo de sangramento.
Estudos clínicos demonstraram uma incidência menor de eventos adversos gastrintestinais (p. ex. dispepsia, vômitos, náusea e dor abdominal) com meloxicam 7,5 e 15 mg em relação a outros AINEs.
A incidência de relatos de lesão perfurativa do trato gastrintestinal superior, úlceras e sangramentos associados ao meloxicam é baixa e dependente da dose.
Não há nenhum estudo com poder adequado para detectar diferenças estatísticas na incidência de eventos adversos de trato gastrintestinal superior clinicamente significativo, tais como perfuração gastrintestinal, obstrução ou sangramento entre meloxicam e outros AINEs.
Realizou-se uma análise conjunta de 35 estudos clínicos envolvendo pacientes tratados com meloxicam com indicação para osteoartrite, artrite reumatoide e espondilite anquilosante. O tempo de exposição ao meloxicam nesses estudos variou de 3 semanas a um ano (a maioria dos pacientes foi admitida em estudos de um mês). A maioria dos estudos permitiu a participação de pacientes com história anterior de perfuração gastrintestinal, úlceras ou sangramentos. A incidência de perfuração do trato gastrintestinal superior, obstrução ou sangramento (POS) clinicamente significativo foi avaliado retrospectivamente de acordo com uma revisão cega independente. Os resultados estão na tabela a seguir.
Risco cumulativo de perfuração, obstrução e sangramento (POS) para meloxicam 7,5 mg e 15 mg a partir de estudos clínicos realizados pela Boehringer Ingelheim em comparação ao diclofenaco e ao piroxicam (estimativas de Kaplan-Meier).
Farmacocinética
Absorção
MELOCOX (meloxicam) é completamente absorvido após administração i.m.
A biodisponibilidade relativa em relação à administração por via oral é de quase 100%. Dessa forma, não é necessário ajuste de dose na substituição do tratamento via i.m pela via oral.
Após a administração i.m. de 15 mg, a concentração plasmática de pico (ao redor de 1,6-1,8 µg/ml) é alcançada em, aproximadamente, 1h a 96 minutos. Foi demonstrada linearidade de dose após administração i.m. no intervalo de doses de 7,5 a 15 mg.
O tempo médio para o início da ação é de 80 a 90 minutos após a aplicação.
Distribuição
O meloxicam liga-se fortemente às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina (99%). O meloxicam penetra no líquido sinovial onde atinge aproximadamente metade da concentração plasmática.
O volume de distribuição é baixo, aproximadamente 11 litros após administração i.m. ou i.v., e mostra variação da interindividual da ordem de 7 – 20%.
Biotransformação
O meloxicam passa por extensa biotransformação hepática. Identificam-se na urina 4 diferentes metabólitos, todos farmacodinamicamente inativos.
O principal metabólito, 5’carboximeloxicam (60% da dose), é formado por oxidação de um metabólito intermediário 5’ hidroximetilmeloxicam, que também é excretado em menor quantidade (9% da dose).
Estudos in vitro sugerem que CYP 2C9 exerce um importante papel nessa via metabólica, com uma pequena contribuição da isoenzima CYP 3A4. A atividade da peroxidase do paciente é provavelmente responsável pelos outros 2 metabólitos, estimados em 16% e 4% da dose administrada.
Eliminação
O meloxicam é excretado predominantemente na forma de metabólitos na mesma proporção na urina e nas fezes. Menos de 5% da dose diária é excretada de forma inalterada nas fezes, enquanto apenas traços do composto inalterado são excretados na urina.
A meia-vida de eliminação média varia entre 13 e 25 horas após administração i.m.
A depuração plasmática total fica em torno de 7 – 12 ml/min, para doses únicas administradas intravenosamente.
Linearidade/não linearidade
O meloxicam apresenta farmacocinética linear na faixa de dose terapêutica de 7,5 mg a 15 mg após administração oral ou intramuscular.
Populações Especiais
Pacientes com insuficiência renal/hepática
A insuficiência hepática e a insuficiência renal leve não interferem significativamente na farmacocinética de meloxicam. Pacientes com dano renal moderado têm o clearance total da droga significativamente aumentado. Em pacientes com falência renal terminal é observada uma diminuição da ligação a proteínas. Na insuficiência renal terminal, o aumento do volume de distribuição pode resultar em uma maior concentração de meloxicam livre.
Idosos
Pacientes idosos do sexo masculino apresentaram parâmetros farmacocinéticos médios semelhantes aos de pacientes jovens também do sexo masculino. Pacientes idosas do sexo feminino mostraram aumento nos valores de ASC (Área Sob a Curva) e meia-vida de eliminação mais longa comparados com pacientes jovens tanto de ambos os sexos.
A depuração plasmática média no estado de equilíbrio foi discretamente menor nos indivíduos idosos do que a relatada nos indivíduos jovens.
Características farmacológicas melocox
MELOCOX com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de MELOCOX têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com MELOCOX devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.