Características farmacológicas agenerase

AGENERASE com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de AGENERASE têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com AGENERASE devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.



MODO DE AÇÃO
Propriedades Farmacodinâmicas
O amprenavir é um inibidor competitivo não peptídico da protease do HIV, que bloqueia a habilidade da protease viral de clivar as poliproteínas precursoras necessárias à replicação viral. Os inibidores da protease exibem maior potência in vitro contra o HIV que os análogos de nucleosídeos atualmente disponíveis, que agem sobre a transcriptase reversa do HIV.
O amprenavir é um inibidor altamente potente e seletivo da replicação do HIV-1 e do HIV-2, que demonstrou sinergismo, in vitro, quando em associação com análogos de nucleosídeos, incluindo didanosina, zidovudina e abacavir e com o inibidor da protease, saquinavir. Demonstrou ser sinérgico em associação com indinavir, ritonavir e nelfinavir.
Isolados de HIV resistentes ao amprenavir foram selecionados in vitro. Sob tais condições, foram necessárias, no mínimo, três mutações nos aminoácidos nas posições 46, 47 e 50 da protease do HIV para produzir uma cepa com um aumento maior que 10 vezes na CI50. A mutação chave I50V, associada com a resistência ao amprenavir, não foi observada como uma variante natural ou em pacientes previamente tratados com inibidores da protease. Foi observada pouca resistência cruzada entre variantes selecionadas resistentes ao amprenavir e outros inibidores da protease, sugerindo um potencial para a terapêutica de resgate com inibidor da protease. Outras mutações associadas com resistência ao amprenavir (I54V e I84V) foram raramente selecionadas durante o tratamento com amprenavir.
Na prática clínica, o perfil de resistência observado com amprenavir é diferente do observado com outros inibidores da protease. In vitro, isolados resistentes ao amprenavir são altamente suscetíveis ao indinavir, saquinavir e nelfinavir, mas mostram suscetibilidade reduzida ao ritonavir. De 55 isolados clínicos mutantes resistentes in vivo aos inibidores da protease, 55% foram sensíveis ao amprenavir.
A resistência cruzada entre o amprenavir e os inibidores da transcriptase reversa não deve ocorrer, uma vez que as enzimas-alvo são diferentes.

Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
Após a administração oral, o amprenavir é rapidamente absorvido. A biodisponibilidade absoluta é desconhecida, devido à falta de uma formulação intravenosa aceitável para uso humano.
Aproximadamente 90% de uma dose radio marcada de amprenavir administrada por via oral foi recuperada na urina e nas fezes, sob a forma de metabólitos do amprenavir. Após a administração oral, o tempo médio (tmax) para a concentração sérica máxima de amprenavir é de 1 a 2 horas para as cápsulas e de aproximadamente 0,75 horas para a solução oral. Um segundo pico é observado após 10 a 12 horas e pode representar uma absorção tardia ou uma recirculação entero-hepática.
Em doses terapêuticas (1.200 mg, duas vezes ao dia) a Cmax média no estado de equilíbrio do amprenavir cápsulas é 5,36 (0,92 – 9,81) mcg/ml e a Cmin é 0,28 (0,12 – 0,51) mcg/ml. A AUC média durante um intervalo de administração de 12 horas é 18,46 (3,02 – 32,95) mcg.h/ml. Foi demonstrado que as cápsulas de 50 mg e 150 mg são bioequivalentes. A solução oral em doses equivalentes é menos biodisponível se comparada às cápsulas, com uma AUC e Cmax aproximadamente 14% e 19% mais baixas respectivamente.
A significância clínica desta diferença provavelmente é mínima.
A administração de amprenavir com alimentos tem um efeito modesto na concentração plasmática total (AUC), reduzindo a AUC do amprenavir entre 14 – 25% e reduzindo a Cmax em aproximadamente 33%.
Este fato não é considerado clinicamente significativo e, portanto, o Agenerase® pode ser administrado com ou sem alimentos.

Distribuição
O volume aparente de distribuição é de aproximadamente 430 litros (6 L/kg, considerando um peso corporal de 70 kg) sugerindo um amplo volume de distribuição, com livre penetração de amprenavir nos tecidos além da circulação sistêmica. A concentração de amprenavir no líquor é menor que 1% da concentração plasmática.
Aproximadamente 90% do amprenavir está ligado às proteínas plasmáticas. Ele liga-se principalmente à glicoproteína alfa1 ácida (GAA), mas também à albumina. Foi demonstrado que as concentrações de GAA diminuem durante o tratamento antirretroviral. Esta alteração diminui a concentração total do fármaco no plasma; no entanto, a concentração de amprenavir livre, que é a porção ativa, provavelmente não é alterada.
Geralmente não são observadas interações clinicamente significativas relacionadas ao deslocamento envolvendo fármacos primariamente ligados à GAA. Assim, interações medicamentosas com amprenavir em virtude do deslocamento da ligação à proteína, são altamente improváveis.

Metabolismo
O amprenavir é metabolizado principalmente pelo fígado, com menos dos 3% do fármaco excretado inalterado pela urina. A via metabólica primária é a via da enzima CYP3A4 do citocromo P450. O amprenavir é um substrato da CYP3A4 e exerce inibição sobre esta enzima. Desta forma, fármacos que são indutores, inibidores ou substratos da CYP3A4 devem ser usados com precaução quando administrados concomitantemente com Agenerase® (ver Contraindicações e Interações Medicamentosas).

Eliminação
A meia-vida de eliminação plasmática do amprenavir varia de 7,1 a 10,6 horas. Após doses orais múltiplas de amprenavir de 1.200 mg, duas vezes ao dia, não há acúmulo significativo do fármaco. A via de eliminação primária do amprenavir é através do metabolismo hepático com menos de 3% do fármaco sendo excretado inalterado pela urina. Os metabólitos e o amprenavir inalterado constituem-se em aproximadamente 14% da dose do amprenavir eliminada pela urina e 75% da dose eliminada nas fezes.

Populações Especiais
Crianças
A farmacocinética em crianças (≥ 4 anos de idade) é similar à dos adultos. Doses de 20 mg/kg, duas vezes ao dia, e 15 mg/kg, três vezes ao dia, de Agenerase® cápsulas produziram concentrações plasmáticas similares quando comparadas àquelas obtidas com 1.200 mg, duas vezes ao dia, em adultos.

Idosos
A farmacocinética do amprenavir não foi estudada em pacientes acima de 65 anos. Ao se tratar de pacientes idosos deve-se considerar a possibilidade de distúrbios cardíacos, renais e hepáticos, doenças concomitantes ou outros medicamentos.

Insuficiência Renal
Pacientes com insuficiência renal não foram especificamente estudados. Menos que 3% da dose terapêutica de amprenavir são excretados inalterados na urina. O efeito da insuficiência renal na eliminação do amprenavir deve ser mínimo, e, portanto, não é necessário nenhum ajuste na dose inicial.

Insuficiência Hepática
A farmacocinética do amprenavir é significativamente alterada em pacientes com insuficiência hepática de intensidade moderada a grave. A AUC aumentou em 3 vezes em pacientes com insuficiência moderada e em 4 vezes em pacientes com insuficiência hepática grave. O clearance também diminuiu de forma equivalente à alteração da AUC. A dose deve ser, portanto, reduzida nesses pacientes (ver Posologia).