Interações medicamentosas agenerase

O amprenavir é metabolizado primariamente no fígado pela enzima CYP3A4 do citocromo P450. Por isso, fármacos que também utilizem esta via metabólica ou modifiquem a atividade da CYP3A4, podem alterar a farmacocinética do amprenavir. Similarmente, o amprenavir pode também modificar a farmacocinética de outros fármacos que utilizem esta via metabólica.
O uso de terfenadina, cisaprida, pimozida ou astemizol é contraindicado em pacientes sob tratamento com Agenerase®. A administração concomitante pode resultar em inibição competitiva do metabolismo desses produtos, levando a arritmias cardíacas graves com ameaça à vida. Embora não tenham sido realizados estudos específicos, a administração concomitante com potentes sedativos metabolizados pela CYP3A4 (por exemplo: triazolam, midazolam) deve ser evitada, devido ao potencial de provocar sedação prolongada. A administração de Agenerase® também não deve ser concomitante à de derivados do ergot.
O amprenavir apresenta um baixo potencial para interações medicamentosas clinicamente significativas por deslocamento da ligação às proteínas plasmáticas. São raras as interações de deslocamento de ligação com a glicoproteína alfa1 ácida, a que ele se liga primariamente.
Foram realizados estudos de interação medicamentosa com uma variedade de fármacos cuja associação com Agenerase® pode ser frequente e os resultados são mostrados na tabela a seguir.

↑ = Aumento; ↓ = Decréscimo; ↔ = sem efeito; ND = Não disponível. (1) – ver Outras interações potenciais, metadona, abaixo.

Não são considerados necessários ajustes de doses quando zidovudina, lamivudina, abacavir, indinavir, saquinavir ou nelfinavir são utilizados em combinação com Agenerase®. Foi demonstrado nos estudos clínicos que, nos casos de alterações farmacocinéticas, como ocorre com a associação de indinavir, saquinavir e nelfinavir, a eficácia antiviral é mantida.
A rifampicina reduz a concentração plasmática de amprenavir em aproximadamente 80% e não pode ser usada concomitantemente com Agenerase® (ver Contra-indicações).
A administração concomitante de amprenavir com rifabutina resulta em um aumento de 200% na AUC plasmática da rifabutina e em um aumento nos eventos adversos relacionados a este fármaco. É necessária a redução de pelo menos metade da dose recomendada de rifabutina, se for clinicamente necessária sua administração concomitante com Agenerase®.
Não é necessário ajuste de dosagem quando cetoconazol ou claritromicina são administrados com Agenerase®.
∗ ritonavir: a administração concomitante de ritonavir com amprenavir resulta em um aumento significativo na Cmin e AUC do amprenavir. Quando amprenavir cápsulas for associado a ritonavir, em adultos, deve-se usar doses reduzidas de ambos (ver Posologia). Na prática clínica, têm sido administradas doses de 600 mg, duas vezes ao dia, de amprenavir e 100 mg, duas vezes ao dia, de ritonavir. A avaliação da segurança e eficácia desse esquema de dosagem está em estudo. O amprenavir solução oral e ritonavir solução oral não devem ser administrados concomitantemente (ver Precauções e Advertências).
∗ lopinavir/ritonavir: em um estudo farmacocinético aberto, a AUC, Cmax e Cmin de lopinavir foram diminuídas em 38%, 28% e 52 % respectivamente, quando Agenerase® (750 mg duas vezes ao dia) foi administrado em combinação com 400 mg de lopinavir + 100 mg de ritonavir duas vezes ao dia. No mesmo estudo, a AUC, Cmax e Cmin de amprenavir foram aumentadas em 72%, 12% e 483% respectivamente, quando 400 mg de lopinavir + 100 mg de ritonavir duas vezes ao dia foram coadministrados com Agenerase® (750 mg duas vezes ao dia) comparado a valores após doses-padrão de Agenerase® (1.200 mg duas vezes ao dia).
Os valores de Cmin plasmática para o amprenavir alcançados com a combinação de Agenerase® 600 mg (duas vezes ao dia) em combinação com 400 mg de lopinavir + 100 mg de ritonavir duas vezes ao dia são aproximadamente 40-50 % menores do que quando Agenerase® (600 mg duas vezes ao dia) é administrado em combinação com ritonavir (100 mg duas vezes ao dia).
Adicionando-se ritonavir ao esquema Agenerase® + lopinavir/ritonavir, deve-se aumentar os valores de Cmin de lopinavir, mas não os valores de Cmin de amprenavir.
Não é recomendada a coadministração de Agenerase® e lopinavir + ritonavir.

Inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeos
∗ efavirenz: observou-se que o efavirenz reduz a Cmax, AUC e Cmin do amprenavir em aproximadamente 40% em adultos. Não existem evidências que permitam estabelecer uma dose para a coadministração de amprenavir, com ou sem outro inibidor da protease, e efavirenz.
∗ nevirapina: considerando-se o efeito sobre outros inibidores da protease do HIV, a nevirapina pode diminuir a concentração sérica do amprenavir.
∗ delavirdina: a delavirdina pode aumentar a concentração sérica do amprenavir.
Não se deve recomendar a coadministração de Agenerase® e delavirdina. Se esses medicamentos forem usados concomitantemente, recomenda-se cautela, pois a delavirdina pode ter a eficácia diminuída devido à redução de suas concentrações plasmáticas para níveis potencialmente subterapêuticos.

Outras interações potenciais
Outras medicações listadas abaixo são exemplos de substratos, inibidores ou indutores da CYP3A4 que podem apresentar interações potenciais, quando usados concomitantemente com Agenerase®. A significância clínica destas interações potenciais são desconhecidas e não foram estudadas. Os pacientes devem ser monitorizados para toxicidades relacionadas a tais fármacos quando estes são usados em associação com Agenerase®.
∗ Álcool e inibidores da álcool desidrogenase
Agenerase® solução oral contém propilenoglicol (550 mg/ml), que é metabolizado principalmente pela enzima álcool desidrogenase. Portanto, a administração concomitante com disulfiram ou outros medicamentos que reduzam a atividade desta enzima (por exemplo, metronidazol) ou preparações que contenham álcool ou propilenoglicol devem ser evitadas.
∗ Antibióticos
A dapsona e a eritromicina podem ter suas concentrações plasmáticas aumentadas pelo amprenavir. A eritromicina pode também aumentar as concentrações séricas do amprenavir.
∗ Antifúngicos
O itraconazol pode ter suas concentrações plasmáticas aumentadas pelo amprenavir e pode aumentar a concentração sérica do mesmo.
∗ Benzodiazepínicos
Os fármacos alprazolam, clorazepato, diazepam e flurazepam podem ter suas concentrações séricas aumentadas pelo amprenavir, podendo aumentar suas atividades.
∗ Bloqueadores do canal de cálcio
Os fármacos diltiazem, nicardipina, nifedipina e nimodipina podem ter a concentração sérica aumentada pelo amprenavir, o que pode potencializar a atividade ou toxicidade (ver Precauções e Advertências).
∗ Agentes redutores do colesterol
Os fármacos atorvastatina, lovastatina, sinvastatina e, em menor extensão, pravastatina e fluvastatina, podem ter suas concentrações séricas aumentadas pelo amprenavir, o que pode aumentar sua atividade ou toxicidade (ver Precauções e Advertências).
∗ Agentes para disfunção erétil
Considerando-se os dados de outros inibidores da protease, deve-se ter cautela ao prescrever sildenafil para pacientes usando amprenavir. A administração concomitante de amprenavir com sildenafil pode aumentar substancialmente a concentração sérica do sildenafil, podendo resultar em eventos adversos associados a este.
∗ propionato de fluticasona (interação com ritonavir): em estudos clínicos nos quais ritonavir cápsulas de 100 mg foram coadministrados, duas vezes ao dia, com 200 mcg de propionato de fluticasona intranasal (uma vez ao dia) por sete dias em indivíduos saudáveis, os níveis plasmáticos de propionato de fluticasona aumentaram significativamente, enquanto que os níveis intrínsecos de cortisol apresentaram um decréscimo de aproximadamente 86%. Riscos maiores de efeitos sistêmicos são esperados quando propionato de fluticasona é administrado por via inalatória oral.
Efeitos corticosteroides sistêmicos, incluindo síndrome de Cushing e supressão adrenal têm sido relatados em pacientes fazendo uso de ritonavir e propionato de fluticasona inalatório. Esta interação também é esperada com outros corticosteroides metabolizados via P450 3A (ver Precauções e Advertências).
Portanto, o uso concomitante de propionato de fluticasona e ritonavir deve ser evitado, a menos que o benefício potencial para o paciente justifique o risco de efeitos corticosteroides sistêmicos.
∗ metadona: a administração concomitante de amprenavir e metadona resulta em uma diminuição de 30%, 27% e 25% na AUC do amprenavir sérico, Cmax e Cmin, respectivamente, se comparado com o histórico do grupo controle não pareado.
∗ Esteroides: estrogênios, progestogênios e alguns glicocorticoides podem interagir com o amprenavir, mas não há informações suficientes para predizer a natureza da interação. Métodos de contracepção alternativos são recomendados para mulheres com potencial de engravidar.
∗ Erva de São João: a administração concomitante de Hypericum perforatum (erva de São João) pode reduzir os níveis plasmáticos de amprenavir (Ver Precauções e Advertências).
∗ Drogas indutoras de CYP3A4: deve-se ter cautela ao administrar amprenavir concomitantemente com drogas, tais como fenobarbital, fenitoína, carbamazepina e dexametasona. A indução do metabolismo de amprenavir (CYP3A4) pode resultar na redução de sua concentração sérica.
∗ Outros Agentes: outros agentes podem ter suas concentrações plasmáticas aumentadas pelo amprenavir, incluindo clozapina, cimetidina e loratadina. A cimetidina pode aumentar a concentração plasmática do amprenavir.
∗ Antiácidos: (incluindo a didanosina, devido ao seu componente antiácido) a interação com antiácidos não foi especificamente estudada. Considerando-se os dados de outros inibidores da protease, é desaconselhável o uso concomitante de antiácidos com Agenerase®, em virtude da potencial interferência na absorção. Recomenda-se intervalo mínimo de 1 hora entre a administração dos dois fármacos.