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Advertências
Doença cardiovascular
A terapia de reposição hormonal (TRH) não deve ser usada para prevenir doença cardiovascular.
Grandes estudos clínicos (Estudo da Iniciativa da Saúde da Mulher e Estudo do Coração e Reposição de Estrógeno/Progestina) mostraram um risco aumentado de eventos cardiovasculares com os produtos de TRH combinados utilizados nestes estudos. O risco para TRH em monoterapia com estrógeno ainda está sob a avaliação.
O Estudo da Iniciativa da Saúde da Mulher (WHI) é um estudo clínico randomizado conduzido com estrógeno equino conjugado oral continuo combinado (CEE) e acetato de medroxiprogesterona (MPA) para um acompanhamento médio de 5,2 anos. No estudo WHI, o excesso de risco absoluto de doença coronariana cardíaca foi 7 casos adicionais por 10.000 pessoas/ano (37 versus 30) em mulheres tratadas com TRH e o risco relativo foi 1,29.
Além disso, o estudo WHI mostrou um aumento na incidência de acidente vascular cerebral. O excesso de risco absoluto foi 8 casos adicionais em 10.000 pessoas/ano (29 versus 21) em mulheres tratadas com TRH e o risco relativo foi 1,41.
O Estudo do Coração e da Reposição de Estrógeno/Progestina (HERS), o qual é um estudo clínico controlado de prevenção secundária em mulheres pós-menopausadas com doença cardíaca documentada e conduzido com CEE e MPA, mostrou um risco aumentado de eventos cardiovasculares no primeiro ano de uso e nenhum benefício cardiovascular depois disso.
Para outros produtos de TRH oral em monoterapia com estrógeno, até agora não há estudos clínicos randomizados controlados avaliando o risco de morbidade ou mortalidade cardiovascular ou acidente vascular cerebral associado à TRH. Portanto, não há dados para suportar a conclusão de que a frequência de eventos cardiovasculares e acidente vascular cerebral é diferente com MERIMONO.

Tromboembolismo venoso
TRH em monoterapia com estrógeno e estrógeno-progestógeno combinados são associados com um risco mais alto de desenvolvimento de tromboembolismo venoso (TEV), por exemplo, trombose venosa profunda ou embolismo pulmonar.
Em dois estudos clínicos controlados randomizados (WHI e HERS) e estudos epidemiológicos encontrou-se um risco duas a três vezes mais alto para usuários comparado com não usuários.
O estudo WHI (ver Doença cardiovascular) mostrou uma incidência aumentada de embolismo pulmonar. O excesso de risco absoluto foi oito casos adicionais por 10.000 pessoas/ano (15 versus 7) em mulheres tratadas com TRH e o risco relativo foi 2,13.
O aumento de risco foi encontrado somente em usuários atuais e não persiste após a descontinuação do tratamento. O risco parece ser maior no primeiro ano de uso comparado com os anos posteriores.
Para não usuários, estima-se que o número de casos de TEV que ocorrerá após um período de 5 anos é aproximadamente 3 por 1000 mulheres com idade entre 50-59 anos e 8 por 1000 mulheres com idade entre 60-69 anos. Estima-se que em mulheres saudáveis que usam TRH por 5 anos, o número de casos adicionais de TEV será entre 2 e 6 por 1000 mulheres com idade entre 50-59 anos e entre 5 e 15 por 1000 mulheres com idade entre 60-69 anos.
A relação risco/benefício deve ser cuidadosamente analisada nas consultas com o indivíduo quando a prescrição da TRH for feita para mulheres que possuem um fator de risco para a ocorrência TEV. No entanto, isto não foi mencionado em “Contraindicações”.
Geralmente o reconhecimento desses fatores de risco para TEV incluem história pessoal ou história familiar (a ocorrência de TEV em parentes diretos relativamente jovens, pode indicar uma predisposição genética) de doença tromboembólica, obesidade acentuada (massa corpórea > 30 kg/m2) e lupus eritematoso sistêmico (LES). O risco de TEV também aumenta de acordo com a idade. Não existe consenso sobre o possível papel de veias varicosas em TEV.
Uma história de abortos espontâneos recorrentes deve ser investigada para excluir predisposição tromboembólica. Em mulheres cujo diagnóstico está confirmado, o uso da TRH é considerado contraindicado.
O risco de TEV pode ser temporariamente aumentado com imobilizações por longos períodos, cirurgia pós-traumática ou cirurgia eletiva de grande porte, ou trauma de grande porte. Em mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) deve-se ter cautela com medidas profiláticas para prevenir o tromboembolismo venoso após cirurgia. Dependendo da natureza do evento e da duração da imobilização, deve-se considerar a interrupção temporária da TRH algumas semanas antes, se possível. O tratamento não deve ser reiniciado até a mulher ter completa mobilidade.
As mulheres devem ser alertadas para contatar imediatamente o médico responsável se começarem a notar potenciais sintomas tromboembólicos (ex. inchaço dolorido na perna, dor repentina no peito, dispneia).
Se ocorrer o desenvolvimento de tromboembolismo venoso após o início da terapia, o medicamento deve ser descontinuado.

Câncer de mama
Em estudos clínicos controlados randomizados e estudos epidemiológicos é reportado um risco aumentado de câncer de mama em mulheres que fazem uso de TRH. Mulheres usando TRH combinada de estrógeno-progestógeno tem uma possibilidade de risco mais alto comparado com mulheres que usam estrógenos sem oposição. O excesso de risco de câncer de mama aumenta com a duração da exposição à TRH com monoterapia de estrógeno e estrógeno-progestógeno combinados.
Há evidência vinda do estudo WHI (ver Doença cardiovascular) a qual mostra um excesso de risco absoluto de câncer de mama invasivo de 8 casos adicionais por 10.000 pessoas/ano (38 versus 30) no grupo tratado com TRH e um risco relativo de 1,26.
Uma meta-análise reanalizou 51 estudos epidemiológicos conduzidos entre a década de 1970 e o início da década de 1990. A incidência cumulativa de câncer de mama entre as idades de 50 e 70 anos em não usuárias de TRH é aproximadamente 45 por 1000 mulheres. O excesso de números acumulados de câncer de mama diagnosticados entre estas décadas por 1000 mulheres que começaram a usar TRH na idade de 50 a 70 e usaram-na por 5, 10 e 15 anos, são estimados em 2, 6 e 12 respectivamente.
O número de casos adicionais de câncer de mama em geral é similar para mulheres que começaram TRH, apesar da idade no início do tratamento (com idade entre 45 e 65 anos).
O excesso de risco parece retornar ao nível basal no decorrer de 5 anos após a interrupção do tratamento.
Para outros produtos de TRH oral em monoterapia com estrógeno, nenhum estudo clínico randomizado até agora avaliou o risco da TRH associada a câncer de mama. Portanto não há dados para suportar a conclusão de que a frequência de câncer de mama é diferente com MERIMONO.

Câncer endometrial
O risco de câncer endometrial em usuárias de estrógenos sem oposição que têm útero intacto é maior do que em não usuárias e parece depender da duração do tratamento e da dose de estrógeno. O maior risco parece estar associado com o uso prolongado. Tem sido mostrado que terapia adequada concomitante com progestógeno diminui a incidência de hiperplasia endometrial e, portanto o risco potencial de carcinoma endometrial associado com o uso prolongado de terapia estrogênica.

Câncer ovariano
Em alguns estudos epidemiológicos, o uso a longo prazo de estrógenos sem oposição em mulheres histerectomizadas tem sido associado com um risco aumentado de câncer ovariano.

Demência
Em um estudo auxiliar randomizado placebo-controlado da WHIMS (Women’s Health Initiative Memory Study), mulheres de 65 anos ou mais velhas (média de 71 anos de idade) tratadas com combinação oral contínua de estrógenos equinos conjugados (EEC) e acetato de medroxiprogesterona (MPA) com acompanhamento médio de 4 anos, apresentaram um risco 2 vezes aumentado de provável desenvolvimento de demência. O excesso de risco absoluto da provável demência foi de um adicional de 23 casos por 10.000 pessoas (45 versus 22) em mulheres tratadas com EEC/MPA e o risco relativo foi de 2,05.
Uma vez que apenas mulheres acima de 65 anos foram incluídas no estudo, não se sabe se estes achados se aplicam a mulheres mais jovens na pós-menopausa.
O sub-estudo, de estrógenos apenas, da WHIMS está em andamento e ainda não há dados disponíveis. Portanto não se sabe se esses achados se aplicam para terapia com estrógenos apenas.
Para produtos transdérmicos combinados estrógenos-progestógenos, não há muitos estudos clínicos randomizados que avaliem o risco de demência associada à TRH. Portanto, não há dados que suportem a conclusão de que a frequência de provável demência é diferente com o uso de MERIMONO.

Precauções
Antes do início ou da reintrodução da TRH, um exame físico adequado (incluindo pélvico e de mama) e da história médica pessoal e familiar completa devem ser realizados (ver “Contraindicações”, “Advertências” e “Precauções”). Durante o tratamento é recomendado realizar avaliações periódicas de natureza e frequência adaptada para a mulher individualmente. Periodicamente deve-se fazer uma cuidadosa avaliação dos riscos e benefícios em mulheres tratadas com TRH, bem como reavaliar a necessidade do uso desta terapia.
As mulheres devem ser aconselhadas a relatar ao seu médico ou enfermeira alterações nas mamas. Investigações, incluindo mamografia devem ser realizadas de acordo com as práticas de triagem atualmente aceitas e adaptadas às necessidades clínicas de cada mulher.
Deve ser considerada a menor dose e a menor duração de uso.
Mulheres histerectomizadas que necessitem terapia hormonal pos-menopausal devem receber monoterapia de reposição de estrógeno a não ser que seja indicado de outra maneira (por ex. endometriose).
Se alguma das seguintes condições estão presentes ou ocorreram previamente (incluindo durante a gravidez ou um prévio tratamento hormonal), a mulher deve ser monitorada de perto, em particular: leiomiomas (fibroma uterino) ou endometriose, distúrbios tromboembólicos, falência cardíaca, hipertensão, distúrbio hepático (por ex. adenoma hepático), distúrbio renal, diabetes mellitus com ou sem envolvimento vascular, colelitiase, enxaqueca ou cefaleia severa, lupus eritomatoso sistêmico, hiperplasia endometrial, epilepsia, asma, otosclerose, doença de vesícula biliar, prurido e icterícia relacionada a estrógeno.
Deve-se levar em conta que essas condições podem recorrer ou serem agravadas durante o tratamento com estrógenos.
Recomenda-se cuidado quando os fatores de risco para tumores dependentes de estrógeno estão presentes (por exemplo, parentes de primeiro grau que já tiveram câncer de mama).
Se for diagnosticada piora ou suspeita de alguma das condições acima mencionadas durante a TRH, deve-se reavaliar os riscos e benefícios em cada caso.
Nas seguintes situações a terapia também deve ser descontinuada: icterícia ou deterioração da função hepática, um aumento significante na pressão arterial, novo acesso de cefaleia tipo enxaqueca e gravidez, ou se alguma das condições descritas em Contraindicações desenvolver-se.
Estrógenos podem causar retenção de fluidos e, portanto, mulheres com disfunção cardíaca ou renal devem ser cuidadosamente monitoradas.
Mulheres com hipertrigliceridemia devem ser acompanhadas de perto durante a TRH, pois casos raros de grandes aumentos de triglicérides plasmáticos causando pancreatite têm sido relatados na terapia oral com estrógeno nessas mulheres.
Embora as observações até o presente sugiram que os estrógenos não prejudicam o metabolismo dos carboidratos, as mulheres diabéticas devem ser monitoradas durante o início da terapia, até que se disponha de informações adicionais.
Estimulação estrogênica sem oposição pode levar a uma transformação pré-maligna ou maligna nos focos residuais de endometriose. Portanto, a adição de progestógeno à terapia de reposição de estrógeno é recomendada em mulheres que passaram por histerectomia e que sabe-se ter endometriose residual.
As mulheres devem ser avisadas que MERIMONO não é um contraceptivo, nem restaurará a fertilidade.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas
Nenhum efeito adverso sobre habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas foi demonstrado.