Propriedades farmacodinâmicas
O mecanismo de ação pelo qual a anagrelida reduz a contagem plaquetária ainda se encontra sob investigação. Estudos em pacientes suportam a hipótese da redução da produção de plaquetas, relacionadas à dose, resultando na diminuição da hipermaturação dos megacariócitos. No sangue coletado de voluntários normais tratados com anagrelida, foi encontrada uma ruptura na fase pós- mitótica do desenvolvimento do megacariócito e uma redução no tamanho e ploidia do megacariócito. Em doses terapêuticas, a anagrelida não causa mudanças significativas na contagem dos leucócitos ou nos parâmetros de coagulação, e pode ter efeito menor, mas clinicamente insignificante sobre os parâmetros dos eritrócitos.
A anagrelida inibe a fosfodiesterase III AMP cíclica (PDEIII). Inibidores da PDEIII podem também inibir a agregação plaquetária. Entretanto, uma inibição significativa da agregação plaquetária é observada somente com doses maiores que aquelas indicadas para reduzir a contagem plaquetária.
Efeitos sobre a freqüência cardíaca e intervalo QT
Em um estudo duplo-cego, randomizado, cruzado, controlado com placebo e ativo, realizado em mulheres e homens adultos saudáveis, foi avaliado o efeito de dois níveis de dosagem de anagrelide (0,5 mg e 2,5 mg doses individuais) sobre a freqüência cardíaca e intervalo QT.
A maior dose-dependente apresentou aumento da frequencia cardíaca próxima às concentrações máximas, durante as primeiras 12 horas da administração. A variação máxima da frequencia cardíaca ocorreu em média 2 horas após a administração para as duas dosagens, sendo de 7,8 batimentos por minuto (bpm) para 0,5 mg e 29,1 bpm para 2,5 mg.
O aumento transitório significativo do QTc foi observado para ambas as dosagens, durante o período de aumento da frequencia cardíaca, e a variação máxima do QTcF (correção de Frideria) ocorreu em média: +5.0 mseg em 2 horas para 0,5 mg, e +10.0 mseg em 1h para 2,5 mg. A sugerida evidência do aumento do QTc, pode ser decorrente ao efeito fisiológico do aumento da frequência cardíaca e da correspondente histerese QT-RR, ao invés de um efeito direto sobre a repolarização.
Propriedades farmacocinéticas
Após a administração oral de anagrelida em humanos, pelo menos 70% foi absorvido no trato gastrointestinal. Em jejum, 0,5 mg da dose apresenta pico plasmático em cerca de 1 hora; já o tempo de meia-vida do plasma é de aproximadamente 1,3 horas. Baseado em dados limitados, existe uma tendência para linearidade da dose entre doses de 0,5 mg e 2,0 mg.
Primeiramente, a anagrelida é metabolizada pela CYP1A2; menos de 1% é recuperada na urina como anagrelida. Foram identificados dois maiores metabólitos urinários, o 2-amino-5, 6-dicloro-3, 4-dihidroquinazolina e 3-hidroxi anagrelida. Da dose administrada, aproximadamente 18-35% do ativo foi recuperado pelo metabólito 2-amino-5, 6-dicloro-3, 4-dihidroquinazolina.
Dados farmacocinéticos mostraram que o alimento diminui o Cmax da anagrelida 14%, mas aumenta o AUC 20%. Já no metabólito ativo o alimento tem um efeito mais significativo, diminuindo o Cmax 29%, embora não tenha nenhum efeito no AUC.
Não há nenhuma evidência na acumulação de anagrelida no plasma.
Pacientes pediátricos:
Dados farmacocinéticos em crianças e adolescentes (idade entre 7-14 anos) com trombocitemia, em jejum, indicaram que a dose e o peso corporal em exposição normal, Cmax e AUC, de anagrelida foram mais baixos em pacientes pediátricos quando comparados a pacientes adultos. Ocorreu uma menor exposição ao metabólito ativo, reflexo da maior eficiência do clearance metabólito em jovens.
Idosos:
Dados farmacocinéticos em pacientes em jejum com trombocitemia essencial (idade entre 65-75 anos), comparados com pacientes adultos em jejum (idade entre 22-50 anos), indicaram que o Cmax e AUC da anagrelida foi 36% e 61% mais alto em pacientes mais velhos, mas o Cmax e AUC do metabólito ativo, 3-hidroxi anagrelida, foi 42% e 37% mais baixo nesses pacientes. Esta diferença foi causada pelo menor metabolismo pré-sistêmico que ocorre da anagrelida para o 3-hidroxi anagrelida em pacientes com maior idade.
Características farmacológicas agrylin
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