A mitoxantrona é clinicamente bem tolerada, demonstrando uma baixa incidência global de efeitos adversos, especialmente os de natureza grave, irreversíveis ou que acarretem de risco de vida. Um certo grau de leucopenia deve ser esperado após as doses recomendadas. Entretanto, a supressão da contagem de leucócitos abaixo de 1.000 mm3 é rara. Com a aplicação das doses a cada 21 dias, a leucopenia geralmente é transitória, alcançando seu nadir cerca de 10 dias após a dose, com a recuperação geralmente ocorrendo por volta do 21º dia. Trombocitopenia pode ocorrer e anemia ocorre mais raramente. A mielossupressão pode ser mais grave e prolongada em pacientes submetidos anteriormente a uma extensa quimioterapia ou radioterapia e em pacientes debilitados. Os efeitos colaterais mais comumente encontrados são náuseas e vômitos, embora na maioria dos casos eles sejam leves (OMS Grau I) e transitórios. A alopécia pode ocorrer, mas é normalmente de mínima intensidade e reversível à cessação da terapia. Outros efeitos colaterais ocasionalmente relatados incluem anorexia, diarréia, dispnéia, fadiga e fraqueza, febre, sangramento gastrintestinal, estomatite/mucosite e efeitos colaterais neurológicos inespecíficos. Alterações em valores de exames laboratoriais têm sido observadas raramente, como, por exemplo, elevação dos níveis de enzimas hepáticas, elevação do nível sérico de creatinina e nitrogênio uréico sangüíneo (BUN). Os efeitos cardiovasculares, que só ocasionalmente são clinicamente significativos, incluem redução da fração de ejeção ventricular esquerda (determinada por ecocardiografia ou pelo MUGA), alterações do ECG e arritmias agudas. Insuficiência cardíaca congestiva tem sido relatada. Esses casos geralmente responderam bem ao tratamento com digitálicos e/ou diuréticos. Necrose tissular após extravasamento tem sido relatada raramente.