Reações adversas natifa pro

Experiência clínica:
Os eventos adversos mais frequentemente relatados nos ensaios clínicos com Natifa Pro® foram sangramento vaginal e dor/sensibilidade mamária, relatados em aproximadamente 10% a 20% das pacientes. O sangramento vaginal ocorreu geralmente nos primeiros meses de tratamento.
A dor na mama desaparece geralmente após alguns meses de terapia. Todos os eventos adversos observados nos estudos clínicos randomizados, com um aumento na frequência em pacientes tratadas com Natifa Pro® em comparação com o placebo, e que em um consenso geral estão possivelmente relacionados ao tratamento, são apresentados a seguir:
Reação muito comum: ≥ 1/10
-Distúrbios do sistema reprodutor e das mamas:
-mama dolorida ou sensível;
-hemorragia vaginal.

Reação comum: ≥ 1/100; < 1/10
-Infecções e infestações:
-candidíase da vulva e da vagina ou vaginite (veja também “Distúrbios do sistema reprodutor e das mamas”).
-Distúrbios do metabolismo e nutrição:
-retenção de líquidos (veja também “Perturbações gerais e condições do local de administração”).
-Perturbações psiquiátricas:
-depressão ou agravamento da depressão.
-Doenças do sistema nervoso:
-cefaleia, enxaqueca ou agravamento da enxaqueca.
-Distúrbios gastrointestinais:
-náusea.
-Distúrbios musculoesqueléticos do tecido conjuntivo e ossos:
-dor nas costas.
-Distúrbios do sistema reprodutor e das mamas:
-edema mamário ou mama aumentada;
-fibroides uterinos, ou agravamento ou recorrência de fibroides uterinos.
-Perturbações gerais e condições do local de administração:
-edema periférico.
-Exames:
– aumento de peso.

Reação incomum: ≥ 1/1.000; < 1/100
-Doenças do sistema imune:
-hipersensibilidade (veja também “Afecções da pele e tecido subcutâneo”).
-Perturbações psiquiátricas:
-nervosismo.
-Vasculopatias:
-tromboflebite superficial.
-Distúrbios gastrointestinais:
-dor abdominal;
-distensão abdominal;
-desconforto abdominal;
-flatulência ou distensão abdominal por gases.
-Afecções da pele e tecido subcutâneo:
-alopécia;
-hirsutismo ou acne;
-prurido ou urticária.
-Distúrbios musculoesquelético, do tecido conjuntivo e ossos:
-cãibra nas pernas.
-Perturbações gerais e condições do local de administração:
-ineficácia do medicamento.

Reação rara: ≥ 1/10.000; < 1/1.000
-Vasculopatias:
-embolia pulmonar;
-tromboflebite profunda.

Experiência pós-comercialização:
Além das reações adversas mencionadas anteriormente, aquelas apresentadas a seguir foram relatadas espontaneamente e são consideradas, por consenso geral, possivelmente relacionadas ao tratamento com Natifa Pro®. A taxa de notificação espontânea destas reações adversas a medicamentos é muito rara (<1/10.000 e desconhecida (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis)):
A experiência pós-comercialização está sujeita à subnotificação, especialmente no que se refere a reações adversas triviais e bem conhecidas. As frequências apresentadas devem ser interpretadas dentro deste cenário:
-neoplasias benignas e malignas (incluindo cistos e pólipos): neoplasia maligna do endométrio;
-distúrbios do sistema imunológico: reações de hipersensibilidade generalizada (por exemplo, reação anafilática/choque);
-distúrbios psiquiátricos: insônia, ansiedade, diminuição ou aumento da libido;
-distúrbios do sistema nervoso: tontura, acidente vascular cerebral;
-afecções oculares: distúrbios visuais;
-cardiopatias: infarto do miocárdio;
-doenças vasculares: hipertensão agravada;
-distúrbios gastrointestinais: dispepsia, vômito;
-distúrbios hepatobiliares: doença da vesícula biliar, colelitíase, agravamento ou recorrência de colelitíase.
-afecções da pele e tecido subcutâneo: seborreia, erupções cutâneas, edema angioneurótico;
-distúrbios do sistema reprodutor e das mamas: hiperplasia endometrial, prurido vulvovaginal;
-exames: perda de peso, hipertensão.
Outras reações adversas foram relatadas associadas a tratamentos com estrogênio/progestogênio:
-afecções da pele e tecido subcutâneo: Alopecia.
-cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vascular;
-provável demência acima de 65 anos (veja também “Advertências e Precauções”).

Risco de câncer de mama
Um aumento de até 2 vezes no risco de diagnóstico de câncer de mama é relatado em mulheres que fazem terapia combinada estrogênio-progestogênio por mais de 5 anos. Qualquer aumento do risco em pacientes que fazem terapia com o estrogênio isolado é substancialmente mais baixa do que a observada em pacientes que fazem terapia combinada com estrogênio-progestogênio. O nível de risco depende do tempo de uso (ver também “Advertências e Precauções”). Resultados do maior estudo randomizado, placebo-controlado (WHI-estudo) e do maior estudo epidemiológico (MWS) são apresentados abaixo.

Million Women Study – Risco adicional estimado de câncer de mama após 5 anos de utilização

TRH apenas com estrogênio
Faixa etária (anos): 50-65
Casos adicionais por 1.000 pacientes que nunca utilizaram a TRH, durante um período de 5 anos*:9-12 Taxa de risco **: 1,2
Casos adicionais por 1.000 pacientes que utilizaram a TRH por mais de 5 anos de uso (95% CI): 1-2 (0-3)

Combinado estrogênio-progestogênio
Faixa etária (anos): 50-65
Casos adicionais por 1.000 pacientes que nunca utilizaram a de TRH, durante um período de 5 anos *:9-12 Taxa de risco **: 1,7
Casos adicionais por 1.000 pacientes que utilizaram a TRH por mais de 5 anos de uso (95% CI): 6 (5-7)
*Extraído da base de taxas de incidência em países desenvolvidos.
**Taxa de risco total. A razão do risco não é constante, mas aumenta conforme se prolonga a duração do uso. Nota: Uma vez que a incidência de câncer de mama se difere entre os países da UE, o número de casos adicionais de câncer de mama também irá alterar proporcionalmente.

EUA Estudos WHI – Risco adicional de câncer de mama após 5 anos de uso
CEE estrogênio isolado
Faixa etária (anos): 50-79
Incidência por 1.000 mulheres no braço do placebo mais de 5 anos: 21 Taxa de risco e 95% CI: 0,8 (0,7-1,0)
Casos adicionais A cada 1.000 pacientes usuárias da TRH por mais de 5 anos (95% CI): -4 (-6-0) *

CEE + MPA estrogênio-progestogênio **
Faixa etária (anos): 50-79
Incidência por 1.000 mulheres no braço do placebo mais de 5 anos: 14
Razão de risco e 95% CI: 1,2 (1,0-1,5)
Casos adicionais por 1.000 pacientes da TRH mais de 5 anos (95% CI): 4 (0-9)
*Estudos WHI em mulheres sem útero, que não mostraram um aumento no risco de câncer de mama.
**Quando a análise foi restrita a mulheres que não usaram a TRH antes do estudo, não houve aumento do risco aparente durante os primeiros 5 anos de tratamento. Após 5 anos, o risco foi maior do que em não-usuários.

Risco de câncer endometrial
O risco de câncer de endométrio está em torno de 5 em cada 1.000 mulheres com útero que não utilizam a TRH. Em mulheres com útero, o uso de estrogênio isolado na TRH não é recomendado, pois aumenta o risco de câncer de endométrio (ver também “Advertências e precauções”). Dependendo da duração do uso de estrogênio isolado e da dose de estrogênio, pode ocorrer o aumento do risco de câncer do endométrio em estudos epidemiológicos variou entre 5 e 55 casos adicionais, diagnosticadas em cada 1.000 mulheres entre as idades de 50 e 65 anos.
A adição de progestogênio ao tratamento com estrogênio isolado durante pelo menos 12 dias no ciclo poderá prevenir esse aumento de risco. No Million Women Study, o uso durante 5 anos do tratamento combinado (sequencial ou contínuo), a TRH não aumenta o risco de câncer endometrial (RR de 1,0 (0,8- 1,2)).

Risco de câncer de ovário
O uso em longo prazo de estrogênio isolado e, estrogênio-progestogênio combinado na TRH tem sido associado a um ligeiro aumento do risco de câncer de ovário. No Million Women Study, 5 anos de TRH resultou em 1 caso extra em 2.500 pacientes.

Risco de tromboembolismo venoso
A TRH está associada a um aumento do risco relativo de 1,3 a 3 no desenvolvimento de tromboembolismo venoso (TEV), ou seja, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar. A ocorrência de um evento como esse é mais provável no primeiro ano de uso da TRH (ver também “Advertências e Precauções”). Resultados dos estudos WHI são apresentados a seguir:
Estudos WHI – Risco adicional de TEV durante 5 anos de utilização
Estrogênio isolado oral*
Faixa etária (anos): 50-59
Incidência por 1.000 mulheres no braço do placebo mais de 5 anos: 7 Taxa de risco e 95% CI: 1,2 (0,6-2,4)
Casos adicionais por 1.000 pacientes que utilizaram a TRH mais de 5 anos (95% CI): 1 (-3-10)

Combinação estrogênio-progestogênio oral
Faixa etária (anos): 50-59
Incidência por 1.000 mulheres no braço do placebo mais de 5 anos: 4 Taxa de risco e 95% CI: 2,3 (1,2-4,3)
Casos adicionais por 1.000 pacientes que utilizaram a TRH mais de 5 anos (95% CI): 5 (1-13)
*Estudo em mulheres sem útero.

Risco de doença arterial coronariana
O risco de doença arterial coronariana é ligeiramente aumentada em pacientes utilizando a combinação de estrogênio-progestogênio na TRH com idade superior a 60 anos (ver também “Advertências e precauções”).

Risco de acidente vascular cerebral isquêmico
A terapia com estrogênio isolado e estrogênio-progestogênio está associado a um aumento do risco relativo de até 1,5 vezes de AVC isquêmico. O risco de acidente vascular cerebral hemorrágico não é aumentado durante a utilização da TRH. Este risco relativo não é dependente da idade ou da duração do tratamento, mas o risco basal é fortemente dependente da idade. O risco em geral de AVC em mulheres que utilizam TRH irá aumentar com a idade (ver “Advertências e Precauções”).

WHI estudos combinados – Risco adicional de AVC isquêmico* com mais de 5 anos de uso. Faixa etária (anos): 50-59
Incidência por 1.000 mulheres no braço do placebo mais de 5 anos: 8 Taxa de risco e 95% CI: 1,3 (1,1-1,6)
Casos adicionais por 1.000 pacientes que utilizaram a TRH mais de 5 anos (95% CI): 3 (1-5)
* Nenhuma diferenciação foi feita entre acidente vascular cerebral isquêmico e hemorrágico.

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.