A Lamotrigina teve um fraco efeito inibidor no receptor 5-HT3 serotonínico (IC50 = 18 mM). A Lamotrigina também não mostrou alta afinidade (IC50 > 100 mM) aos seguintes receptores: adenosina A1 e A2; a1, a2 e b adrenérgicos; dopamina D1 e D2; GABA A e B; histamina H1; kapa opióide; acetilcolina muscarínico e 5HT2 serotonínico. Os estudos não conseguiram determinar um efeito da Lamotrigina nos canais de cálcio sensíveis à diidropropiona. A Lamotrigina tem um efeito fraco sobre os receptores sigma opióides (IC50 = 145 mM). A Lamotrigina não inibiu o aumento da norepinefrina, dopamina, serotonina ou ácido aspártico (IC50 > 100 mM). Ainda não foi determinada a relevância destas informações para uso humano.
Farmacodinâmica:
Em testes destinados a avaliar os efeitos de drogas sobre o sistema nervoso central, usando-se doses de 240 mg de Lamotrigina administradas a voluntários adultos sadios, os resultados não diferiram daqueles obtidos com o placebo, enquanto que 1.000 mg de fenitoína e 10 mg de diazepam comprometeram significativamente a boa coordenação motora visual e os movimentos oculares, aumentaram a instabilidade corporal e produziram efeitos sedativos subjetivos. Em outro estudo, doses únicas orais de 600 mg de carbamazepina comprometeram significativamente a boa coordenação motora visual e os movimentos oculares, ao mesmo tempo que aumentaram a instabilidade corporal e a freqüência cardíaca, enquanto que os resultados com a Lamotrigina em doses de 150 mg e 300 mg não diferiram daqueles verificados com o placebo.
Farmacocinética
Absorção:
A Lamotrigina é rápida e completamente absorvida após administração oral, com metabolismo de primeira passagem negligenciável (biodisponibilidade absoluta de 98%). A biodisponibilidade não é alterada pela presença de alimentos. O pico de concentração plasmática ocorre em aproximadamente 2,5 horas após a administração oral da droga.
Ligação protéica:
Dados de estudos in vitro indicam que a Lamotrigina liga-se em aproximadamente 55% às proteínas plasmáticas em concentrações no plasma variando de 1 a 10 mcg/ml (10 mcg/ml é 4 a 6 vezes a concentração plasmática observada nas triagens clínicas).
Devido ao fato de a Lamotrigina ligar-se fracamente às proteínas plasmáticas, interações clinicamente significativas com outras drogas através de competição por sítios de ligação protéica são indesejáveis, porém seu deslocamento provavelmente não resulta em toxicidade. A ligação da Lamotrigina às proteínas plasmáticas não se altera na presença de concentrações terapêuticas de fenitoína, fenobarbital ou ácido valpróico. A Lamotrigina não desloca outras drogas antiepilépticas (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital) dos sítios de ligação protéica.
Distribuição da droga:
Estima-se que o volume médio de distribuição de Lamotrigina após administração oral varia de 0,9 a 1,3 L/kg. O volume médio de distribuição é independente da dose e é similar após doses simples ou múltiplas, tanto em pacientes com epilepsia quanto em pacientes saudáveis. A Lamotrigina é metabolizada predominantemente por conjugação do ácido glicurônico; o principal metabólito é um 2-N-glicorônio-conjugado, que é inativo. Após administração oral de 240 mg de 14C-Lamotrigina (15 mCi) a um grupo pequeno de voluntários saudáveis, 94% foram recuperados na urina e 2% nas fezes, em um período de 168 horas. A Lamotrigina é extensamente metabolizada no homem e o seu principal metabólito é um N-glicuronídeo, que é responsável por 65% da dose recuperada na urina. Mais de 8% da dose foi recuperada na urina em forma inalterada. A radiodetecção por cromatografia líquida de alta resolução revelou a presença de outro metabólito N-glicuronídeo, em mais ou menos um décimo da concentração do principal metabólito.
Eliminação:
A média da meia-vida de eliminação em adultos saudáveis é de 29 horas, e o perfil farmacocinético é linear até 450 mg, a mais alta dose única testada. A meia-vida da Lamotrigina é significativamente afetada pela administração de medicação concomitante, com valor médio de aproximadamente 14 horas com fármacos indutores de enzimas tais como a carbamazepina e fenitoína, e aumentando para uma média de aproximadamente 70 horas quando administrada concomitante com valproato sódico somente.
Pacientes com insuficiência renal:
Foi administrada uma dose de 100 mg de Lamotrigina em voluntários com insuficiência renal crônica (clearance de creatinina médio 13 mg/ml) e em outros voluntários sob tratamento com hemodiálise. A meia-vida plasmática média foi de 42,9 horas nos voluntários com insuficiência renal crônica; 13,0 horas durante hemodiálise e 57,4 horas entre as sessões de hemodiálise, comparada com 26,2 horas em voluntários saudáveis. Na média, aproximadamente 20% da quantidade de Lamotrigina presente no organismo foi eliminada na hemodiálise durante uma sessão de 4 horas.
Pacientes com insuficiência hepática:
A farmacocinética da Lamotrigina foi estudada comparando-se o comportamento da droga em pacientes com comprometimento hepático variando do moderado a grave e em pacientes sem comprometimento hepático. O clearance aparente médio de Lamotrigina foi de 0,31; 0,24 e 0,10 ml/kg/min em pacientes com grau A, B, e C (classificação de Child-Pugh) de comprometimento hepático, respectivamente, comparado com 0,34 ml/kg/min em voluntários saudáveis. A meia-vida média da Lamotrigina foi de 36; 60 e 110 horas em pacientes com grau A, B, e C de comprometimento hepático, respectivamente, e de 32 horas nos voluntários saudáveis.
Indução enzimática:
Os efeitos da Lamotrigina nas famílias específicas de funções mistas de oxidases e isoenzimas não foram sistematicamente avaliadas.
Após múltiplas administrações (150 mg, duas vezes ao dia) a voluntários normais não tomando outros medicamentos, a Lamotrigina induziu seu próprio metabolismo, resultando em um decréscimo de 25% na meia-vida de eliminação e um aumento de 37% no clearance plasmático aparente no estado de repouso comparado aos valores obtidos de voluntários sadios após administração de dose única. Não surgiram evidências de indução de enzimas mono-oxigenase a um nível que levasse à interações clinicamente importantes com drogas metabolizadas por estas enzimas.
Crianças acima de 12 anos:
Em crianças acima de 12 anos, tomando antiepilépticos enzimático-indutores, o clearance plasmático aparente foi de 1,3 ml/min/kg. Com antiepilépticos enzimático-indutores e ácido valpróico, o clearance plasmático aparente de 1,2 ml/min/kg. Em pacientes tratados com ácido valpróico, o clearance plasmático aparente foi de 0,47 ml/min/kg.
Pacientes idosos:
Em um estudo de dose simples de 150 mg de Lamotrigina administrada a voluntários com idades entre 65 e 76 anos, os valores médio de clearance de creatinina encontrados (61 ml/min) foram similares aos valores encontrados para voluntários saudáveis jovens em outros estudos.
Características farmacológicas neural
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