Características farmacológicas nexvep

Farmacologia
O fosfato de etoposídeo é convertido in vivo para a porção ativa, o etoposídeo, através de uma defosforilação. Acredita-se que o mecanismo de ação do fosfato de etoposídeo seja o mesmo que aquele do etoposídeo. O etoposídeo tem demonstrado causar bloqueio da metáfase em fibroblastos de pintinhos. O seu efeito principal, no entanto, parece ocorrer no final da fase S e início da fase G2 do ciclo celular nas células de mamíferos. Observaram-se duas respostas diferentes dependentes da dose. Em altas concentrações (10mcg/mL ou mais), foi observado lise das células entrando em mitose. Em baixas concentrações (0,3 a 10 mcg/mL) as células são impedidas de entrar na prófase. O etoposídeo não interfere na agregação microtubular. O efeito macromolecular predominante do etoposídeo parece ser a indução à ruptura da alça dupla do DNA devido a uma interação com a DNA-topoisomerase II ou a formação de radicais livres.
Farmacocinética
Após administração intravenosa de NEXVEP, o fosfato de etoposídeo é rápida e completamente convertido para etoposídeo no plasma. Em dois estudos randomizados cruzados conduzidos em pacientes com várias doenças malígnas, a área sob a curva (AUC) e concentração plasmática máxima (Cmax) foram comparadas após a administração intravenosa de doses equimolares de NEXVEP e etoposídeo. No primeiro estudo, os valores médios de AUC para o etoposídeo foram 168,3 e 156,7 μg.hr/mL após administração de 3,5 horas de infusão intravenosa de doses molares equivalentes de NEXVEP e etoposídeo, respectivamente. No segundo estudo, após 60 minutos de infusão intravenosa de 90, 100 e 110 mg/m2 de doses molares equivalentes de NEXVEP e etoposídeo, os valores médios de AUC (normalizados para a dose de 100mg/m2) foram 96,1 e 86,5 μg.hr/mL, respectivamente, com valores de Cmax correspondentes (normalizados para a dose de 100 mg/m2 ) de 20,1 e 19,0 μg/mL, respectivamente. Esses estudos sugerem bioequivalência farmacocinética. Além disso, no último estudo, não ocorreram diferenças estatisticamente significativas na toxicidade hematológica após administração de NEXVEP ou etoposídeo. Após administração de NEXVEP, os valores médios do nadir (expressos como decréscimo percentual a partir da determinação basal), para leucócitos, granulócitos, hemoglobina e plaquetas foram 67,3; 81,0; 21,4 e 44,1%, respectivamente. Valores correspondentes após administração de etoposídeo foram 67,2; 84,1; 22,6 e 46,4%, respectivamente, sugerindo bioequivalência farmacodinâmica.
Em vista da bioequivalência farmacocinética e farmacodinâmica de NEXVEP em relação ao etoposídeo, as seguintes informações devem ser consideradas: Durante a administração intravenosa, a disposição do etoposídeo é melhor descrita como um processo bifásico com uma meia-vida de distribuição de cerca de 1,5 horas e uma meia-vida de eliminação terminal variando de 4 a 11 horas. Os valores do “clearance” corpóreo total variam de 33 a 48 mL/min ou 16 a 36 mL/min/m2 e, como a meia-vida de eliminação terminal, são independentes da dose em uma faixa de 100-600mg/m2. Nesta mesma faixa de dose, os valores de AUC e Cmáx aumentam de forma linear a dose. O etoposídeo não se acumula no plasma após administração diária de 100mg/m2 por 4 a 6 dias. Os volumes médios de distribuição em estado de equilíbrio diminuem na faixa de 18 a 29 litros ou 7 a 17 L/m2. O etoposídeo penetra de forma mínima no líquido cérebroespinal. Embora seja detectado neste líquido e em tumores intracerebrais, as concentrações são mais baixas do que em tumores extracerebrais e no plasma. As concentrações de etoposídeo são mais altas no pulmão normal que nas metástases de pulmão e são similares em tumores primários e tecidos normais do miométrio.
In vitro, o etoposídeo está altamente ligado as proteínas plasmáticas humanas (97%). Uma relação inversa entre os níveis de albumina plasmática e o clearance renal de etoposídeo foi encontrada em crianças. Em um estudo dos efeitos de outros agentes terapêuticos na ligação in vitro do etoposídeo marcado com 14 C às proteínas séricas humanas, apenas a fenilbutazona, o salicilato de sódio e a aspirina deslocaram o etoposídeo ligado as proteínas plasmáticas nas concentrações geralmente usadas in vivo . As taxas de ligação do etoposídeo estão correlacionadas diretamente à albumina sérica em pacientes com câncer e voluntários normais. A fração não ligada de etoposídeo está significativamente correlacionada à bilirrubina em pacientes com câncer. Parece haver uma correlação inversa significativa entre a concentração de albumina sérica e a fração de etoposídeo livre. (Vide PRECAUÇÕES).
Após administração intravenosa de etoposídeo marcada com 14C (100 – 124mg/m2), a recuperação média de radioatividade na urina foi de 56% da dose em 120 horas, 45% da qual foi eliminada como etoposídeo e a recuperação fecal da radioatividade foi 44% da dose em 120 horas. Em crianças, aproximadamente 55% da dose é eliminada na urina como etoposídeo em 24 horas. O clearance renal médio do etoposídeo é de 7 a 10 mL/min/m2 ou cerca de 35% do clearance corpóreo total em uma faixa de dose de 80 a 600mg/m2.
O etoposídeo é, portanto, eliminado por processo renal e não-renal, isto é, metabolismo e excreção biliar. O efeito da doença renal sobre o “clearance” plasmático do etoposídeo é desconhecido em crianças. A excreção biliar da droga inalterada e/ou seus metabólitos é uma importante via de eliminação do etoposídeo, uma vez que recuperação fecal da radioatividade é 44% da dose intravenosa. O metabólito ácido hidroxi[4′-dimetil ácido epipodofílico-9-(4, 6 – 0 – etilideno-β-D- glicopiranosídeo)], formado pela abertura do anel lactona é encontrado na urina de adultos e crianças. Também está presente no plasma humano, provavelmente na forma do isômero trans. Os conjugados glicuronida e/ou sulfato de etoposídeo também são excretados na urina humana. Apenas 8% ou menos da dose intravenosa é excretada na urina como metabólitos do etoposídeo marcados radioativamente com 14C. Além disso, a O-desmetilação do anel dimetoxifenol ocorre através da via da isoenzima CYP450 3A4 para produzir o catecol correspondente. Em adultos, o clearance corpóreo total do etoposídeo está relacionado ao clearance de creatinina, à baixa concentração de albumina sérica e ao “clearance” não-renal. Em pacientes adultos com câncer, com disfunção hepática, o clearance corpóreo total do etoposídeo não está reduzido. Pacientes com função renal comprometida recebendo etoposídeo tiveram um clearance corporal total reduzido, AUC aumentado e volume de distribuição em estado de equilíbrio mais baixo (Ver POSOLOGIA).
A terapia concomitante com cisplatina esta associada a redução do clearance corpóreo total de etoposídeo. Em crianças, os níveis séricos elevados de transaminase glutâmico pirúvica (TGP) estão associados com “clearance” corpóreo total reduzido da droga. O uso prévio de cisplatina também pode resultar em uma diminuição do clearance corpóreo total do etoposídeo em crianças. Embora tenham sido observadas pequenas diferenças nos parâmetros farmacocinéticos com relação ao sexo e entre pacientes < 65 anos e > 65 anos, estas não foram consideradas significativas.