Resultados de eficácia noripurum ev

Os dados de eficácia clínica foram obtidos exclusivamente dos estudos nos quais se usou a presente formulação de NORIPURUM®, ou seja, ampolas contendo ferro na forma de ferro-sacarose (1 ml correspondendo a 20 mg de ferro). O conteúdo das ampolas geralmente foi diluído em uma solução de soro fisiológico a 0,9% para infusão.

Suplementação de ferro intravenoso com tratamento de ferro-sacarose EV e r-HuEPO em pacientes com insuficiência renal crônica e anemia ferropriva
Al-Momen (1999) observou em um estudo controlado, no qual avaliou durante 12 semanas 123 pacientes com IRC e em diálise divididos em dois grupos – grupo A (ferro sacarose) e grupo B (controle) – uma elevação significativa dos valores de hemoglobina, hematócrito e eritrócitos em ambos os grupos. O aumento da hemoglobina alvo no grupo A foi atingido apesar de os pacientes terem recebido doses mais baixas de r-HuEPO (grupo A = 180,0 ± 52,2 U/kg/semana vs. grupo B = 238,5 ± 73,0 U/kg/semana, p < 0,001) e em período mais curto que no grupo B (58,4 ± 33,1 vs. 76,8 ± 28,0 dias, p < 0,001).Pode-se concluir que a suplementação de ferro EV aumenta o efeito e reduz o custo do tratamento com r- HuEPO (eritropoietina humana recombinante) em pacientes de hemodiálise com reservas normais de ferro.
Resultados semelhantes foram obtidos no estudo controlado realizado por Yavuz (1999), que avaliou 30 pacientes, também com IRC e em diálise, divididos em 2 grupos (grupo 1 = 17 pacientes e grupo 2 = 13 pacientes), por 6 meses. Em ambos os grupos foram observados aumentos estatisticamente significativos dos parâmetros hematológicos, mais acentuados no grupo que recebeu suplementação de ferro EV adicional à r-HuEPO. Além disso, em pacientes tratados com ferro EV a dose de r-HuEPO pôde ser reduzida em aproximadamente 30%, enquanto as doses tiveram de ser aumentadas no grupo sem suplementação de ferro.
A eficácia de ferrossacarose por via EV (grupo 1) em comparação à da suplementação com ferro por via oral (sulfato ferroso; grupo 2) em pacientes de hemodiálise manifestou-se simultaneamente com a administração da dose baixa de r- HuEPO (25 U/kg, duas vezes por semana) e foi investigada em um estudo controlado realizado por Hussain (1999) envolvendo 20 pacientes com ferritina sérica >200 ng/ml e saturação de transferrina >30%. Após 3 meses, a média de hemoglobina estava significativamente mais elevada no grupo 1 do que no grupo 2 (Hb 11,60±0,7 g/dl vs. 10,6±1,2 g/dl; p<0,05) e a dose média final de r-HuEPO foi 31% mais baixa nos pacientes tratados com a suplementação de ferro EV. A saturação de transferrina e a média da ferritina sérica exibiram um aumento mais pronunciado no grupo 1 do que no grupo 2.
Um estudo controlado realizado por Schaefer et al. (1999) mostrou que em pacientes estáveis com hemodiálise em tratamento com r-HuEPO (fase de manutenção de tratamento com ferro), a eficácia e a segurança das doses altas de ferrossacarose (250 mg de ferro como NORIPURUM® uma vez por mês) comparadas com doses baixas de gluconato de ferro (62,5 mg de ferro como Ferriecit® uma vez por semana) são semelhantes em ambos os tratamentos com relação aos níveis de hemoglobina (manutenção), estado de ferro e demandas de dose de r-HuEPO. Durante o período de seis meses do estudo, a hemoglobina pôde ser mantida, a ferritina aumentou e a dose de r-HuEPO foi mantida constante em ambos os tratamentos. Previamente se demonstrou em pacientes de hemodiálise que uma frequência alta de administração de ferro intravenoso em dose baixa parece associar-se com risco maior de óbitos por infecção. Portanto, pode ser uma vantagem em termos de segurança administrar o ferro em dose mais alta uma vez por mês, por exemplo, com NORIPURUM®, em vez de numa dose semanal baixa, como seria com Ferriecit®, cuja dose única máxima recomendada é de 62,5 mg de ferro.
O estudo de van Zyl-Smit et al. incluiu 131 pacientes com anemia associada a hemodiálise submetidos a hemodiálise de manutenção (dsuas a três sessões por semana), com Hb ≤100 g/l, saturação de transferrina sérica ≤20% e ferritina sérica ≤200 μg/l. Entre os pacientes, 48% receberam ferro por via oral sem sucesso antes da inclusão no estudo (Hb <100 g/l). O tratamento com NORIPURUM® foi iniciado em todos os pacientes (27 pacientes com tratamento adicional de r-
HuEPO). O valor médio de hemoglobina aumentou em28% (p≤0,0001) no final do período de tratamento de duas semanas e permaneceu constante por um período de duas semanas de acompanhamento. Os valores médios de MCV e MCH emcomparação comos basais aumentaramem9% (p≤0,0001) na semana 4. Os valores médios de ferritina sérica estavamde seis a sete vezes mais altos na semana 2 e na avaliação final emcomparação como valor basal (p≤0,0001).
A média da capacidade total de ligação do ferro nestes dois períodos foi aproximadamente 22% inferior ao valor basal
(p≤0,0001). A saturação de transferrina sérica estava duplicada na semana 2 e na avaliação final (p≤0,0001).
Boren et al. (1999) mostraram que NORIPURUM® também é seguro e bem tolerado sem a aplicação de uma dose de teste. Num total de 77 pacientes de hemodiálise, uma proporção significativa de pacientes avaliáveis atingiu hemoglobina de ≥11,0 g/dl (basal = 10,2 g/dl) na visita final de tratamento e nas visitas de acompanhamento de duas e de cinco semanas, tornando o tratamento global eficaz para 87% dos pacientes avaliáveis. Além disso, observaram-se aumentos médios significativos em todas as determinações secundárias de eficácia, isto é, hematócrito (aumento de 32,3% para 36,0%), ferritina sérica (83,6 ng/ml para 360,3 ng/ml) e saturação de transferrina sérica (16,9% para 25,8%) da fase basal até o final do tratamento (dia 24) para todos os pacientes com eficácia avaliável. Na visita de acompanhamento de cinco semanas observaram-se elevações máximas na saturação de transferrina (27,6%).
Charytan et al. (1999) investigaram a resposta da administração de ferrossacarose por via EV em 23 pacientes com deficiência de ferro e com histórico documentado de reações anafiláticas leves ou graves a ferrodextrana, submetidos à terapia com r-HuEPO para anemia associada à diálise. Em todos os pacientes observaram-se elevações significativas do nível médio de hemoglobina e dos valores médios de hematócrito, ferritina sérica e saturação de transferrina sérica observadas da fase basal até o final do tratamento (dia 24). Os autores concluíram que o ferrossacarose EV foi eficaz na elevação dos parâmetros hematológicos médios e que pode ser administrado com segurança a pacientes com prévias reações anafilactoides leves ou graves ao ferro-dextrana.

Suplementação intravenosa de ferro por tratamento com ferro-sacarose EV e r-HuEPO em mulheres no pós-parto
No estudo realizado por Lebrecht et al, (1995), as mulheres cuja hemoglobina era <90 g/l receberam r-HuEPO (n=24) ou placebo (n=12). Todas as pacientes receberam uma dose única de 400 mg de ferro EV em forma de ferrossacarose no dia 2, seguida de 200 mg de fumarato ferroso por via oral e 1 mg de ácido fólico diariamente por 4 semanas. Em ambos os grupos observou-se uma clara melhora dos parâmetros hematológicos (hemoglobina, hematócrito, contagem de hemácias, contagem de reticulócitos) no decorrer das semanas após o tratamento em comparação com os valores iniciais, porém não houve diferença estatística significativa entre os dois grupos no final do tratamento de quatro semanas, demonstrando que não se justifica a administração de eritropoietina no tratamento da anemia pós-parto.
Em outro estudo (Breymann et al. 1996), 90 mulheres no pós-parto foram randomizadas para receber uma dose única de 100 mg de ferro em forma de ferro-sacarose ou uma dose de 300 U de r-HuEPO SC ou 300 U de r-HuEPO EV mais uma dose única de 100 mg de ferro em forma de ferro-sacarose EV. Além disso, todos os grupos receberam 80 mg de ferro em forma de sulfato de ferro oral duas vezes ao dia. Após duas semanas, o grupo tratado com r-HuEPO EV e ferro EV apresentou um aumento significativamente maior de hemoglobina que os outros grupos. Apesar da suplementação com dose única de ferro EV (100 mg de ferro) e do ferro oral, todas as pacientes exibiram baixo nível de ferritina, revelando a necessidade de uma suplementação mais intensa de ferro intravenoso para reabastecer as reservas de ferro. Breymann et al. (2000) trataram em um estudo prospectivo, randomizado e controlado com placebo, de centro único, 60 mulheres no pós-parto, cuja hemoglobina média era de 8,6 g/dl (critério de inclusão <10 g/dl) em 24-72 h após o parto. As pacientes randomizadas para o grupo I (n=20) receberam tratamento com r-HuEPO (300 U/kg.dia) e 200 mg de ferro em forma deferro-sacarose EV, enquanto o grupo II (n=20) recebeu placebo e 200 mg de ferro-sacarose EV e o grupo III (n=20) recebeu 80 mg de ferro oral como sulfato de ferro, além de ácido fólico (0,35 mg, duas vezes ao dia). Do dia 5 em diante, todos os grupos receberam até o dia 14 suplementação de ferro oral e ácido fólico nas mesmas doses que o grupo III. O estudo revelou um aumento maior do hematócrito após a r-HuEPO e a ferro-sacarose EV do que após o ferro isolado (ferro por via EV ou oral). Os níveis de ferritina aumentaram significativamente após a terapia com ferro parenteral (grupos I e II), enquanto no grupo III diminuíram continuamente até o dia 14. No grupo I, a contagem de reticulócitos foi mais alta do que no grupo III no dia 4 e do que nos grupos II e III no dia 7. De acordo com os autores, os resultados do estudo confirmam que a ferro-sacarose EV libera níveis suficientes de ferro plasmático para elevar a eritropoiese após a terapia com r-HuEPO em pacientes com condições inflamatórias após o parto. Por outro lado, pôde- se observar suprimento insuficiente de ferro nas pacientes que foram tratadas apenas com ferro por via oral. Os autores concluíram que o ferro EV e a r-HuEPO são mais eficazes por causa de uma sinergia: a r-HuEPO estimula a eritropoiese, enquanto que a ferro-sacarose é mais eficaz na liberação de ferro para a síntese de hemoglobina. A r- HuEPO aumenta a eficácia da ferro-sacarose isolada. Como o ferro EV isolado é mais econômico na restauração do hematócrito na população anêmica do pós-parto, a r-HuEPO poderia ser destinada às pacientes com sintomas significativos.
Khurram et al. (2000) compararam o tratamento de ferro com ferro-sorbitol EV ou ferro-sacarose EV em 68 pacientes do sexo feminino internadas em hospital de ginecologia e obstetrícia e apresentando anemia (Hb 6-8 g/dl). Entre estas, 45 eram pacientes obstétricas (11 anteparto e 34 pós-parto) e 23 eram ginecológicas. Quarenta e duas pacientes receberam uma ampola de ferro-sorbitol por via intramuscular diariamente ou em dias alternados (12 ± 3 ampolas) e 26 pacientes receberam o complexo de ferro-sacarose por infusão intravenosa (6 ± 2 ampolas) em duas a três doses divididas de 7 mg/kg de peso corporal (dose máxima de 500 mg diluída em 500 ml administrada em pelo menos 3,5 horas). A dose total foi baseada no déficit de ferro calculado individualmente. Em ambos os grupos administrou-se uma dose de teste, isto é, 0,1 ml de ferro-sorbitol por via intraglútea ou 1 ml de ferro-sacarose em 10 ml de soro fisiológico normal em 20 min. O nível médio de hemoglobina na inclusão no estudo foi de 7,3 g/dl. A taxa de resposta em ambos os grupos de tratamento foi comparável, com os níveis de hemoglobina subindo de 7,3 para 11 g/dl em ambos os grupos e a ferritina aumentando de 10,8 μg/l para 15,1 (ferro-sorbitol) e 15,2 (ferro-sacarose) μg/l. Entretanto, houve necessidade de menos visitas para o tratamento com NORIPURUM® (uma a três visitas vs. 10-15 visitas com o ferro-sorbitol). No grupo de NORIPURUM®, uma paciente apresentou náusea e uma apresentou edema generalizado (concentrado nos braços e nas pernas), que se resolveram dentro de quatro horas sem tratamento. Os autores concluíram que o ferro- sorbitol via IM é econômico, mas é doloroso e implica risco de manchar, devendo, portanto, ser desestimulado, enquanto NORIPURUM® propicia adesão melhor.
Gravier et al. (1999) investigaram a eficácia e a segurança de NORIPURUM® em 30 mulheres no pós-parto com nível médio de hemoglobina de 7,07 ± 0,428 g/dl. As pacientes receberam 200 mg de ferro nos dias 0 e 3 em forma de ferro- sacarose EV diluídos em 250 ml de NaCl 0,9% durante 1 hora. Duas pacientes com nível de hemoglobina <8 g/dl no dia 7 receberam um ciclo adicional. Os resultados mostraram uma elevação estatisticamente significativa do nível médio de hemoglobina, com o tratamento por ferro-sacarose permitindo melhora rápida do "conforto" das pacientes e evitando transfusões durante o pós-parto.
Vinte mulheres com anemia grave (Hb = 5,52±1,24 g/dl) após parto vaginal (n=12) ou por cesariana (n=8) receberam uma dose média de 1.200 mg (900-1.500 mg) de ferro EV em forma de ferro-sacarose durante um período médio de quatro dias (Delaporte-Cerceau et al., 1999). No final do tratamento relatou-se um aumento médio de 2 g/dl na Hb e nenhuma paciente precisou de transfusão.
O mesmo grupo [Frappier et al. (1999)] relatou sobre 10 mulheres no pós-parto que receberam ferro-sacarose(NORIPURUM®) para tratar hemorragia (n=5) ou anemia hemolítica (n=3) (Hb 5,7 ± 0,8 g/dl) ou uma deficiência de ferro pré-parto agravada (n=2) após parto vaginal (n=5) ou cesariana (n=8). As pacientes receberam uma dose total de 28 mg/kg em forma de NORIPURUM® durante 4 dias. O aumento nos níveis de hemoglobina após a ferro-sacarose foi de 0,37 g/dl/dia ao longo de 6 dias, e o hematócrito aumentou 1%/dia durante 6 dias. Nenhuma das pacientes precisou de transfusão com sangue homólogo e não se observou reação adversa. Os autores concluíram que os resultados comprovam a eficácia e a boa tolerabilidade da ferro-sacarose no tratamento de anemia grave pós-parto.

Suplementação intravenosa de ferro-sacarose no tratamento de anemia ferropriva na gravidez
Al-Momen et al. (1996) relataram uma restauração mais rápida dos valores de hemoglobina em 52 mulheres grávidas com anemia ferropriva grave (Hb <90 g/l, MCV <78 fL, MCH <30 pg, ferritina sérica <20 μg/l, com ferro baixo e capacidade elevada de ligação do ferro) após a administração de NORIPURUM® quando comparadas com 59 mulheres grávidas tratadas com sulfato ferroso por via oral.
Chamate (1962) estudou 120 mulheres com anemia ferropriva na gravidez, no puerpério, no pós-parto e após aborto com nível de hemoglobina menor que 100 g/l. Os resultados do estudo mostraram que a ferro-sacarose é eficiente e bem tolerada no tratamento da anemia ferropriva nas situações clínicas mencionadas. O tratamento intravenoso com NORIPURUM® produziu resultados clínicos e hematológicos favoráveis, com um aumento médio de hemoglobina acima de 40 g/l durante um período de tratamento de 15-30 dias.
Polatti et al. (1983) trataram 30 mulheres acometidas de anemia ferropriva após a 24ª semana gestacional com ferro- sacarose EV (100 mg de ferro) diariamente por 14 dias até a dose de ferro total calculada individualmente. Os parâmetros hematológicos (contagem de hemácias, hematócrito, hemoglobina e contagem de reticulócitos) medidos na fase basal melhoraram significativamente após 5 e 14 dias de tratamento. Resultados semelhantes foram descritos por Breymann et al. [65] em onze mulheres grávidas que receberam r-HuEPO em combinação com ferro-sacarose EV, e pelo mesmo grupo [87] em duas mulheres grávidas com doença inflamatória intestinal concomitante. Além disso, no estudo de Khurram et al. (2000) [88] também foram incluídas pacientes grávidas.

Suplementação de ferro por via intravenosa com ferro-sacarose EV e tratamento com r-HuEPO em pacientes agendados para procedimentos ortopédicos ou de cirurgia de grande porte
Um estudo realizado por Béris et al. demonstrou a influência de NORIPURUM® sobre a doação de sangue autólogo em pacientes não anêmicos (n=45) submetidos a um procedimento cirúrgico eletivo que requeria cinco ou mais unidades de sangue. Neste estudo comparativo controlado, 24 pacientes (grupo A) receberam aproximadamente 150 U/kg de r- HuEPO por via SC (dependendo do peso corporal), seis vezes durante um período de 14 dias, e 21 pacientes (grupo B) receberam placebo equivalente. Todos os pacientes foram adicionalmente tratados com infusões de cinco vezes 200 mg de ferro em forma de NORIPURUM® administradas durante 45 minutos nos dias -35, -28, -21, -14 e -7 antes da cirurgia. O aumento na contagem de reticulócitos no grupo A foi estatisticamente significativo quando comparado com o do grupo B. A doação de cinco unidades de sangue (420 ml cada) foi possível para 79% dos pacientes (n=18) no grupo A(r-HuEPO) e para 67% (n=14) no grupo B (apenas o ferro EV). Os pacientes no grupo placebo doaram uma média de 4,6±0,8 unidades de sangue em comparação com 4,7±0,6 unidades para aqueles no grupo com r-HuEPO (p=0,52). Mais pacientes do grupo placebo receberam sangue alogênico em comparação aos do grupo de r-HuEPO (43% vs. 26%). Os resultados do grupo placebo revelaram que NORIPURUM® pode suprir a quantidade de ferro perdida durante a doação de cinco unidades de sangue (1.000 mg de ferro) quase imediatamente após a administração EV e que, portanto, ele pode apoiar a eritropoiese.
Kipnis et al. mostraram que a administração de NORIPURUM® isolado permite evitar a transfusão de sangue autólogo em pacientes agendados para cirurgia ortopédica de grande porte. Vinte e quatro pacientes com cirurgia ortopédica receberam NORIPURUM® durante quatro a oito dias após os procedimentos cirúrgicos e apresentaram uma elevação clinicamente significativa de Hb e Hct, tornando desnecessária a transfusão de sangue homólogo.

Suplementação intravenosa de ferro com ferro-sacarose em pacientes intolerantes à terapia de ferro por via oral ou não aderentes
Em estudo que incluiu 121 pacientes (Ahsan N. et al, 1996) divididos em 2 grupos (grupo gluconato de ferro = 50 pacientes e grupo ferro-sacarose = 71 pacientes) com má absorção ou intolerância ao ferro oral, a eficácia do gluconato de ferro por via EV foi comparada com a do ferro-sacarose por via EV Quanto à eficácia, ambos os preparados de ferro parenteral foram igualmente eficazes na correção da anemia ferropriva e na repleção das reservas de ferro em pacientes com intolerância ao ferro oral. No entanto, o gluconato de ferro foi administrado em doses extremamente altas, duas vezes a dose única máxima realmente recomendada pelo fabricante.

Suplementação intravenosa de ferro com ferro-sacarose em pacientes com doença inflamatória intestinal em que os preparados de ferro por via oral são ineficazes
Em dois estudos, Gasché et al. investigaram a eficácia e a segurança da ferro-sacarose em pacientes com doença inflamatória intestinal intolerantes aos preparados de ferro oral ou com má absorção de ferro. Com base nos resultados do primeiro estudo conduzido em 40 pacientes anêmicos com doença de Crohn pode-se concluir que 75% dos pacientes com esta condição respondem significativamente ao ferro isolado por via EV. A r-HuEPO exerce um efeito adicional sobre a concentração de hemoglobina, como se observa nos estudos anteriores. Os resultados mostraram que a combinação de r-HuEPO e NORIPURUM® se associa com uma elevação maior e mais rápida das concentrações de hemoglobina em comparação à dos pacientes tratados apenas com NORIPURUM®. Conclusões muito semelhantes podem ser tiradas dos achados do segundo estudo realizado em 20 pacientes com colite ulcerativa, no qual quinze pacientes (75%) apresentaram resposta completa (aumento médio de hemoglobina de 4,5±1,5 g/dl) apenas com suplementação de ferro EV. A adição de r-HuEPO foi altamente eficaz nos pacientes sem resposta prévia.

Outros estudos realizados em pacientes com anemia ferropriva de várias origens em que os preparados de ferro oral não podem providenciar suplementação suficiente
Silverberg et al. (2000) avaliaram a eficácia e a segurança da ferro-sacarose intravenosa em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva. O aumento significativo dos parâmetros hematológicos teve um efeito benéfico adicional sobre outras variáveis: a LVEF média aumentou em 27,8%, a classe de NYHA caiu significativamente e a média de hospitalização caiu em 91,9%.

Referências
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