Características farmacológicas novabupi

Após a infusão intravenosa de doses equivalentes de levobupivacaína e bupivacaína, o “clearance” médio, o volume de distribuição, e os valores da meia-vida terminal da levobupivacaína e da bupivacaína foram similares.
Após a comparação das estimativas para a ASC e a Cmax plasmáticas entre a levobupivacaína e a bupivacaína, em dois ensaios clínicos de Fase III, envolvendo a administração de curta duração de cada um dos agentes, concluiu-se que nem a exposição plasmática total ou a Cmax diferiram entre os dois fármacos no intra-estudo. Os valores inter-estudo diferiram um pouco, provavelmente pelas diferenças de local da injeção, volume, e a dose total administrada em cada um dos estudos. Esses dados sugerem que a levobupivacaína e a bupivacaína têm perfil farmacocinético similar. Os dados farmacocinéticos dos dois estudos de Fase III são apresentados na tabela 2.
Para as concentrações 0,5% e 0,75% de levobupivacaína, administradas por via peridural nas doses de 75 mg e 112,5 mg respectivamente, a Cmax média e a ASC0-24 da levobupivacaína foram aproximadamente proporcionais à dose. Do mesmo modo, as concentrações de 0,25% e 0,5% de levobupivacaína usadas para o bloqueio do plexo braquial, em doses de 1,0 mg/kg e 2 mg/kg respectivamente, a Cmax média e a ASC0-24 da levobupivacaína foram aproximadamente dose- relacionadas.
Tabela 1 – Valores dos parâmetros farmacocinéticos da levobupivacaína após administração de 40 mg de levobupivacaína, e aqueles da bupivacaína racêmica, R(+)- e enantiômero S(-)-, após administração intravenosa de 40 mg de bupivacaína em voluntários sadios (média±SD).

Parâmetro Levobupivacaína Bupivacaína Racemato R(+)-bupivacaína S(-)-bupivacaína
Cmax mg/mL 1,445 ± 0,237 1,421 ± 0,224 0,629 ± 0,100 0,794 ± 0,131
ASC0-x mg/hora/mL 1,153 ± 0,447 1,166 ± 0,400 0,478 ± 0,166 0,715 ± 0,261
T1/2 hora 1,27 ± 0,37 1,15 ± 0,41 1,08 ± 0,17 1,34 ± 0,44
Vd litro 66,91 ± 18,23 59,97 ± 17,65 68,58 ± 21,02 56,73 ± 15,14
Cl, Litro/hora 39,06 ± 13,29 38,12 ± 12,64 46,72 ± 16,07 46,72 ± 16,07
Tabela 2 – Valores dos parâmetros farmacocinéticos da levobupivacaína e bupivacaína após administração dos respectivos fármacos por via peridural e por bloqueio do plexo braquial.
Via Peridural Bloqueio do Plexo Braquial
Concentração (%) Levobupivacaína Bupivacaína Levobupivacaína Bupivacaína
0,50 0,75 0,50 0,25 0,50 0,50
Dose recebida 75 mg 112,5 mg 75 mg 1 mg/kg 2 mg/kg 2 mg/kg
n 9 9 8 10 10 9
Cmax 0,582 0,811 0,414 0,474 0,961 1,029
Tmax 0,52 0,44 0,36 0,50 0,71 0,68
ASC(0-t) 3,561 4,930 2,044 2,999 5,311 6,832
Absorção
A concentração plasmática da levobupivacaína, após administração terapêutica, depende da dose e também da via de administração, porque a absorção do local da administração é afetada pela vascularização do tecido, e pela presença ou ausência de epinefrina na solução anestésica. Uma concentração de epinefrina diluída (1:200.000 ou 5 mg/ml) geralmente reduz o índice de absorção e o pico da concentração plasmática da levobupivacaína, permitindo o uso de doses totais moderadamente maiores e, algumas vezes, prolongando a duração da ação.
Doses de até 150 mg, administradas por via peridural, para cirurgia (outra que cesariana) resultaram em valores de Cmax médio de até 0,79 mg/ml.
Os níveis de pico no sangue foram alcançados aproximadamente em 30 minutos após a administração peridural. Em cirurgia eletiva cesariana, doses de até 150 mg resultaram em níveis de Cmax médio de até 1,2 mg/ml.
Distribuição
A ligação da levobupivacaína às proteínas plasmáticas, avaliada in vitro, foi > 97% nas concentrações entre 0,1 e 1,0 mg/ml. A associação da levobupivacaína com células sanguíneas humanas foi muito baixa (0 – 2%) entre as concentrações de 0,01 a 1,0 mg/ml, e aumentou até 32% com 10 mg/ ml.
O volume de distribuição da levobupivacaína, após administração intravenosa, foi de 67 litros.
Metabolismo
A levobupivacaína é extensivamente metabolizada, não se encontrando levobupivacaína inalterada na urina ou fezes. Estudos in vitro, usando levobupivacaína marcada com C14 , mostraram que as isoformas de CYP3A4 e CYP1A2 mediam o metabolismo da levobupivacaína para desbutil-levobupivacaína e 3-hidroxi-levobupivacaína, respectivamente. In vivo, a 3-hidroxi-levobupivacaína parece sofrer nova transformação para conjugados glicuronídeos e sulfatos. A inversão metabólica da levobupivacaína para R (+)-bupivacaína não foi evidente, tanto in vitro como in vivo.
Eliminação
Após administração intravenosa, a recuperação da levobupivacaína marcada foi essencialmente quantitativa, recuperando-se um total médio de cerca 95% na urina e fezes, em 48 horas. Destes 95%, cerca de 71% foi na urina e 24% nas fezes. A meia-vida média de eliminação do total da radioatividade no plasma foi de 3,3 horas. O “clearance” médio e a meia-vida terminal da levobupivacaína, após infusão intravenosa, foi de 39 litros/hora e 1,3 horas, respectivamente.
Populações Especiais
Idosos
Os limitados dados disponíveis indicam que enquanto existem diferenças no Tmax, Cmax e a ASC em relação à idade (entre grupos de idade de < 65, 65 - 75, e > 75 anos), essas diferenças são pequenas e variam dependendo do local de administração.
Sexo
O pequeno número de indivíduos nos grupos macho e fêmea e as diferentes vias de administração (os dados não puderam ser reunidos) nos diferentes estudos, não permitiram estabelecer as diferenças nos sexos, na farmacocinética da levobupivacaína.
Pacientes Pediátricos
Não há dados disponíveis de farmacocinética da levobupivacaína em população pediátrica.
Relação Materno/Fetal
A relação da concentração venosa umbilical e materna variou de 0,252 a 0,303 após a administração peridural de levobupivacaína no procedimento cesariano. Esses dados estão na faixa observada normalmente para a bupivacaína.
Amamentação
Sabe-se que alguns fármacos anestésicos locais são excretados no leite humano, portanto, deve-se ter cautela quando administrados a mulheres em período de amamentação.

Não existem ainda estudos sobre a excreção da levobupivacaína e seus metabólitos no leite humano. (ver Precauções).
Insuficiência Renal
Não foram conduzidos estudos especiais em pacientes com insuficiência renal. A levobupivacaína inalterada não é excretada na urina. Embora não exista evidência sobre o acúmulo de levobupivacaína em pacientes com insuficiência renal, alguns de seus metabólitos podem acumular por serem excretados primariamente pelos rins.
Insuficiência Hepática
Não foram conduzidos estudos especiais em pacientes com insuficiência hepática. A levobupivacaína é eliminada primariamente pelo metabolismo hepático e mudanças na função hepática podem levar a conseqüências significativas.
A levobupivacaína deverá ser usada com cautela em pacientes com doença hepática grave, podendo haver necessidade da diminuição das doses repetidas, devido à demora na eliminação.
Farmacodinâmica
A Novabupi® tem as mesmas propriedades farmacodinâmicas de outros anestésicos locais. A absorção sistêmica dos anestésicos locais pode produzir efeitos nos sistemas nervoso central e cardiovascular. Nas concentrações sanguíneas obtidas com doses terapêuticas, foram relatadas mudanças na condução cardíaca, excitabilidade, capacidade de refração, contratilidade e na resistência vascular periférica. As concentrações sanguíneas tóxicas deprimem a condução cardíaca e a excitabilidade, podendo levar a um bloqueio atrioventricular, arritmia ventricular e parada cardíaca, resultando às vezes em óbito. Também, a contratilidade do miocárdio é diminuída e ocorre vasodilatação periférica, levando a uma diminuição do débito cardíaco e da pressão arterial.
Após a absorção sistêmica, os anestésicos locais podem produzir estímulo no sistema nervoso central, depressão ou ambos. O estímulo aparente no sistema nervoso central normalmente manifesta-se por agitação, tremores, calafrios, podendo evoluir para convulsão. Na fase final, a depressão do sistema nervoso central pode evoluir para o coma e parada cardiorrespiratória.
Contudo, os anestésicos locais têm seu primeiro efeito depressivo na medula e em centros superiores. O estágio depressivo poderá ocorrer sem um estágio de excitação anterior.
Em estudos farmacológicos não clínicos, comparando-se a levobupivacaína e a bupivacaína em espécies animais, a toxicidade cardíaca e no sistema nervoso central da levobupivacaína foi menor que a da bupivacaína. Foram observados efeitos arritmogênicos em animais, com doses maiores de levobupivacaína que de bupivacaína. Não estão disponíveis dados comparativos da dificuldade de ressuscitação da arritmia induzida com levobupivacaína e bupivacaína. A toxicidade do sistema nervoso central ocorreu com ambos os fármacos em doses mais baixas e em concentrações plasmáticas menores que as doses e concentrações plasmáticas associadas com a cardiotoxicidade. Em dois estudos com infusão intravenosa em carneiro consciente, as doses convulsivas de levobupivacaína foram significativamente mais altas do que da bupivacaína. Após repetidas administrações intravenosas em bolus, as doses convulsivas médias (± SD) para a levobupivacaína e a bupivacaína foram 9,7 (7,9) mg/kg e 6,1 (3,4) mg/kg, respectivamente. As concentrações séricas totais medianas associadas foram de 3,2 mg/mL e 1,6 mg/mL.
Em um segundo estudo, após a infusão intravenosa de 3 minutos, a dose média convulsivante (95% CI) para levobupivacaína foi 101 mg (87 – 116 mg) e para a bupivacaína 79 mg (72 – 87).
Foi planejado um estudo em voluntários humanos, no intuito de avaliar os efeitos da levobupivacaína e bupivacaína no EEG, após dose intravenosa de 40 mg, dose esta que estaria abaixo do potencial para causar sintomas no sistema nervoso central. Neste estudo, a levobupivacaína diminuiu o ritmo alfa rápido nas regiões parietal, temporal e occipital, mas em extensão menor que a bupivacaína. A levobupivacaína não tem efeito no ritmo alfa rápido nas regiões frontal e central, nem produz o aumento no ritmo teta observado em alguns eletrodos após a administração de bupivacaína.
Em outro estudo, 14 voluntários receberam infusões de levobupivacaína ou bupivacaína, intravenosamente, até que significativos sintomas no SNC ocorreram (dormência na língua, sensação de cabeça leve, zumbido no ouvido, vertigem, visão turva ou contração muscular). A dose média na qual os sintomas do SNC ocorreram foi 56 mg (variando de 17,5 a 150 mg) para a levobupivacaína e 48 mg variando de 22,5 a 110 mg) para a bupivacaína; esta diferença não tem significância estatística. Os pontos finais primários do estudo foram a contratilidade cardíaca e os parâmetros eletrocardiográficos padrões. Embora algumas diferenças pudessem ser observadas entre os tratamentos, a relevância clínica das mesmas é desconhecida.
Em outro estudo, 22 voluntários sadios receberam infusão intravenosa de bupivacaína para estabelecer a dose máxima individual tolerada baseando-se nos sintomas do SNC. Os voluntários receberam aleatoriamente levobupivacaína ou bupivacaína em doses predefinidas (30 a 122 mg). Na segunda infusão dessas doses, 10 a 11 voluntários da bupivacaína tiveram sintomas de SNC, comparativamente com 6 a 11 voluntários da levobupivacaína. Os pontos finais primários que foram a dispersão QT e duração QRS, não foram diferentes entre os tratamentos.
Administração Central
Administração Peridural em Cesariana
Em um estudo comparativo, duplo-cego, aleatório, a levobupivacaína e a bupivacaína 0,5% foram avaliados para bloqueio peridural em 62 pacientes submetidas à cesariana.
O tempo médio (±SD) para o bloqueio sensorial medido em T4 a T6 foi 10 ± 8 minutos para a levobupivacaína e 6 ± 4 minutos para a bupivacaína, respectivamente. A duração média de bloqueio sensorial e motor foi 8 ± 1 e 4 ± 1 hora para a levobupivacaína e 7 ± 1 e 4 ± 1 hora para a bupivacaína, respectivamente. Noventa e quatro por cento dos pacientes que receberam levobupivacaína e 100% dos que receberam a bupivacaína alcançaram um bloqueio adequado para a cirurgia.

Em um segundo estudo controlado de bupivacaína, em cesariana, envolvendo 62 pacientes, o tempo médio para o início do bloqueio sensorial T4 a T6 para a levobupivacaína e a bupivacaína foi de 10 ± 7 minutos e 9 ± 7 minutos, respectivamente, com 94% das pacientes da levobupivacaína e 91% das pacientes da bupivacaína alcançando bloqueio bilateral adequado para a cirurgia. O tempo médio para a regressão completa do bloqueio sensorial foi 8 ± 2 horas, para os dois tratamentos.
Administração Peridural durante Trabalho de Parto e Parto
A levobupivacaína 0,25% foi avaliada com injeções intermitentes via cateter peridural em 68 pacientes durante o parto em ensaio comparativo aleatório, duplo cego, com a bupivacaína 0,25%. A duração média do alívio da dor no grupo das pacientes que receberam levobupivacaína 0,25%, e que sentiram alívio, foi de 49 minutos; as pacientes que receberam bupivacaína tiveram alívio em 51 minutos.
Após a administração da dose total, 94% das pacientes que receberam levobupivacaína e 92% das pacientes que receberam bupivacaína sentiram alívio da dor.
Administração Peridural para Cirurgia
As concentrações de 0,5% e 0,75% de levobupivacaína administradas por injeção peridural foram avaliadas em 85 pacientes submetidos a cirurgia do membro inferior ou cirurgia abdominal maior em um estudo comparativo aleatório, duplo cego com a bupivacaína. A anestesia suficiente para a cirurgia foi alcançada em quase todos os pacientes, em cada um dos tratamentos. Em pacientes submetidos à cirurgia abdominal, o tempo médio (± sd) para o início do bloqueio sensorial foi 14±6 minutos para a levobupivacaína e 14±10 minutos para a bupivacaína.
Em relação à duração de bloqueio, o tempo para a completa regressão foi de 551±88 minutos para a levobupivacaína e 506±71 minutos para a bupivacaína.
Controle da Dor Pós-Operatória
O controle da dor pós-operatória foi avaliado em 258 pacientes, em 3 estudos, incluindo um estudo de variação da dose e 2 estudos de levobupivacaína combinado com fentanila ou clonidina peridural. O estudo da variação da dose avaliou a levobupivacaína em concentrações de 0,0625%, 0,125%, e 0,25% de levobupivacaína em pacientes submetidos a cirurgia ortopédica. A concentração mais alta foi significativamente mais efetiva do que as duas outras concentrações. Os estudos com a levobupivacaína combinada no controle da dor pós-operatória, foram realizados em pacientes submetidos a cirurgia ortopédica maior com levobupivacaína 0,125% combinado com 4 mg/mL de fentanila, e levobupivacaína 0,125% combinado com 50 mg/hora de clonidina. Nestes estudos, a variável de eficácia foi o tempo que os pacientes solicitaram analgésicos durante as 24 horas do período da infusão peridural. Em ambos os estudos, o tratamento combinado teve melhor desempenho no controle da dor do que o realizado somente com a clonidina, ou opióide ou com o anestésico local.

Administração no Nervo Periférico
A levobupivacaína foi avaliada em relação à sua eficácia anestésica quando usado como bloqueio do nervo periférico. Esses ensaios clínicos incluem o plexo braquial (pela via supraclavicular), estudos de anestesia por infiltração (para correção de hérnia inguinal) e estudos de bloqueio peribulbar.
Bloqueio Plexo Braquial
A levobupivacaína 0,25% e 0,5% foi comparada com a bupivacaína 0,5% em 75 pacientes que receberam bloqueio plexo braquial (supraclavicular) para cirurgia eletiva. No grupo tratado com levobupivacaína 0,25%, 68% dos pacientes alcançaram bloqueio satisfatório e no grupo tratado com levobupivacaína 0,5%, 81% dos pacientes alcançaram bloqueio satisfatório para a cirurgia. No grupo tratado com bupivacaína 0,5%, 74% dos pacientes alcançaram bloqueio satisfatório para a cirurgia.
Anestesia Infiltrativa
A levobupivacaína 0,25% foi avaliada em 68 pacientes, em 2 ensaios clínicos controlados, aleatórios, duplo-cego, com bupivacaína, para anestesia por infiltração durante a cirurgia e para o controle da dor pós-operatória em pacientes submetidos à correção de hérnia inguinal. Não foram observadas diferenças claras entre os tratamentos.
Bloqueio Peribulbar
Foram conduzidos e avaliados dois ensaios clínicos com levobupivacaína 0,75% e bupivacaína 0,75%, em 110 pacientes por anestesia de bloqueio peribulbar em cirurgia oftálmica do segmento anterior, incluindo catarata, glaucoma, e cirurgia de enxerto, e para controle da dor pós-operatória. No primeiro estudo, a injeção de 10 ml de levobupivacaína ou bupivacaína 0,75% mostrou bloqueio adequado para a cirurgia em tempo médio de 10 minutos. No segundo estudo, uma dose de 5 ml de levobupivacaína ou bupivacaína 0,75%, injetada com uma técnica mais parecida com bloqueio retrobulbar, resultou em tempo médio para adequar o bloqueio em 2 minutos, em ambos os tratamentos. A dor pós-operatória foi relatada em menos de 10% dos pacientes.