Advertências orthoclone

ORTHOCLONE com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de ORTHOCLONE têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com ORTHOCLONE devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.



Apenas médicos com experiência em terapêutica imunossupressora e no tratamento de pacientes submetidos a transplante de órgãos sólidos devem usar Orthoclone OKT3 (muromonabe CD3). Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados a cada período de 24 horas após a administração de cada uma das primeiras doses de Orthoclone OKT3. Pacientes que recebam Orthoclone OKT3 devem ser tratados em locais com equipe e aparelhagem adequada para ressuscitação cardiopulmonar. O tratamento deve ser interrompido se sintomas compatíveis com edema cerebral forem observados. Esta formulação de Orthoclone OKT3 contém polissorbato 80 e não deve ser usada no tratamento in vitro da medula óssea. Medicamentos Imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento. Síndrome da Liberação de Citocinas Foi observado que a maioria dos pacientes apresentaram uma síndrome clínica aguda e temporária associada à administração das primeiras doses de Orthoclone OKT3 (particularmente nas primeiras duas ou três doses), denominada Síndrome de Liberação de Citocinas (SLC), atribuída à liberação de citocinas pelos linfócitos ou monócitos ativados. Os sinais e sintomas mais freqüentes estão relacionados a desde uma indisposição leve, auto-limitada, semelhante a um estado gripal, até, com menor freqüência, uma reação com risco de vida semelhante ao choque, incluindo graves manifestações cardiovasculares e do SNC. Esta síndrome inicia-se geralmente 30-60 minutos após a administração de Orthoclone OKT3, mas pode ocorrer mais tardiamente, e pode persistir por várias horas. A freqüência e gravidade desta síndrome tendem a diminuir com as sucessivas doses de Orthoclone OKT3. O aumento da dose ou o reinício do tratamento após uma interrupção podem resultar no reaparecimento da Síndrome de Liberação de Citocinas (SLC). As manifestações clínicas desta síndrome incluem: febre alta (até 41,7°C, geralmente em picos), calafrios/rigidez, cefaléia, tremor, náusea/vômito, diarréia, dor abdominal, mal-estar, dores musculares e nas articulações e fraqueza generalizada. Menos freqüentemente pode-se observar reações dermatológicas menores (por exemplo: rash, prurido etc.) e um amplo espectro de eventos cardiorrespiratórios e neuropsiquiátricos geralmente graves e ocasionalmente fatais (vide “Reações Adversas”). Os efeitos cardiorrespiratórios podem incluir: dispnéia / encurtamento da respiração, broncoespasmo/respiração com sibilos, taquipnéia, parada/insufi ciência/angústia respiratória, colapso cardiovascular, parada cardíaca, infarto do miocárdio/angina, dor/opressão no peito, taquicardia (incluindo ventricular), hipertensão, instabilidade hemodinâmica, hipotensão (incluindo choque profundo), insufi ciência cardíaca, síndrome da angústia respiratória do adulto, hipoxemia, apnéia, arritmias e edema pulmonar (cardiogênico e não-cardiogênico). Edema pulmonar importante ocorreu em pacientes com sobrecarga hídrica e naqueles aparentemente euvolêmicos. A patogênese do edema pulmonar pode envolver todas ou algumas das seguintes condições: sobrecarga hídrica, permeabilidade vascular pulmonar aumentada, e/ou redução da contratilidade/complacência do ventrículo esquerdo (isto é, disfunção ventricular esquerda). Durante o primeiro até o terceiro dia de terapia com Orthoclone OKT3, alguns pacientes podem apresentar diminuição aguda e transitória na taxa de fi ltração glomerular e diminuição da diurese com resultante aumento no nível de creatinina sérica. A liberação maciça de citocinas parece produzir disfunção renal reversível e/ou função retardada do aloenxerto renal. Elevações transitórias nas transaminases hepáticas também foram observadas após a administração das primeiras doses de Orthoclone OKT3. Pacientes sob risco de apresentar complicações mais sérias da Síndrome de Liberação de Citocinas (SLC) podem incluir indivíduos com as seguintes condições: angina instável, recém-infartados ou com doença cardíaca isquêmica sintomática, insufi ciência cardíaca de qualquer etiologia, edema pulmonar de qualquer etiologia, qualquer forma de doença pulmonar obstrutiva crônica, sobrecarga vascular intravenosa ou depleção de qualquer etiologia (por exemplo: diálise excessiva, diurese intensiva e recente, perda sanguínea etc.), doença vascular cerebral, doença vascular sintomática avançada ou neuropatia, história de convulsões e choque séptico. Deve-se corrigir ou estabilizar tais condições antes de se iniciar a terapia. Antes da administração de Orthoclone OKT3, o estado hídrico do paciente deve ser cuidadosamente avaliado. É imperativo, especialmente antes das primeiras doses, que não haja evidência clínica de sobrecarga hídrica, hipertensão não controlada ou insufi ciência cardíaca descompensada, incluindo radiografi a do tórax sem evidência de insufi ciência cardíaca ou sobrecarga hídrica e restrição do peso = 3% acima do peso mínimo do paciente durante a semana anterior ao tratamento. Conduta na Síndrome de Liberação de Citocinas As manifestações da Síndrome de Liberação de Citocinas podem ser evitadas ou minimizadas pelo pré-tratamento com 8 mg/kg de metilprednisolona (i.e., alta dose de esteróides), 1-4 horas antes da administração da primeira dose de OKT3 e pela cuidadosa adesão às recomendações de posologia e duração do tratamento. Uma vez que esta síndrome pode ocorrer após o reinício do tratamento depois de um intervalo, precauções similares devem ser adotadas nesta situação. Se a manifestação desta síndrome for grave pode ser necessário instituir tratamento intensivo incluindo administração de oxigênio, fl uidos por via intravenosa, corticosteróides, aminas vasopressoras, anti-histamínicos, intubação etc. Reações Anafi láticas e Outras Reações de Hipersensibilidade Podem ocorrer reações anafi láticas e anafi lactóides após a administração de qualquer dose do tratamento com Orthoclone OKT3. Em pacientes tratados com Orthoclone OKT3, têm sido descritas reações graves de hipersensibilidade, ocasionalmente fatais, e/ou reações anafi láticas que geralmente ocorrem nos 10 minutos seguintes à administração do medicamento. As manifestações de anafi laxia podem parecer semelhantes à Síndrome de Liberação de Citocinas descrita acima. Pode não ser possível determinar o mecanismo responsável por quaisquer reações sistêmicas. As reações atribuídas à hipersensibilidade têm sido relatadas menos freqüentemente que aquelas atribuídas à liberação de citocinas. As reações de hipersensibilidade aguda podem ser caracterizadas por: colapso cardiovascular, parada cardiorrespiratória, perda da consciência, hipotensão, edema pulmonar especialmente em pacientes com sobrecarga hídrica, convulsões ou coma, taquicardia, prurido, urticária, formigamento, angioedema incluindo edema facial, laríngeo ou faríngeo, dispnéia, broncoespasmo e obstrução das vias aéreas. Reações alérgicas graves, incluindo reações anafi láticas ou reações anafi lactóides têm sido relatadas também em pacientes submetidos a re-tratamento com Orthoclone OKT3. O pré-tratamento com anti-histamínicos e/ou esteróides pode não prevenir a anafi laxia nestes pacientes. Os possíveis riscos de reações alérgicas decorrentes do re-tratamento devem ser ponderados diante dos benefícios terapêuticos esperados e alternativas disponíveis. Se houver suspeita de hipersensibilidade, o tratamento deve ser descontinuado imediatamente e não deve ser reiniciado. Síndrome Grave de Liberação de Citocinas Versus Reações Anafi láticas Pode ser bastante difícil, se não impossível, a distinção entre uma reação de hipersensibilidade aguda (por exemplo: anafi laxia, angioedema etc.) e a Síndrome de Liberação de Citocinas. Os sinais e sintomas potencialmente importantes que têm início imediato (geralmente em 10 minutos) após a administração de Orthoclone OKT3, geralmente são decorrentes de uma reação de hipersensibilidade aguda. Neste caso, o tratamento deve ser interrompido imediatamente e não deve ser reiniciado. As manifestações clínicas que começam aproximadamente 30 a 60 minutos (ou mais tarde) após a administração de Orthoclone OKT3 são, provavelmente, mediadas pelas citocinas. Eventos Neuro-Psiquiátricos Durante a terapia com Orthoclone OKT3, foram relatados: convulsões, encefalopatia, edema/herniação cerebral, meningite asséptica e cefaléia, mesmo após a primeira dose, resultantes em parte da ativação de células T e subseqüente liberação sistêmica de citocinas. A cefaléia ocorre geralmente após as primeiras doses e pode ocorrer em qualquer das síndromes neurológicas descritas neste tópico ou por si só. As convulsões, algumas vezes acompanhadas por perda da consciência, parada cardiorrespiratória ou óbito, têm ocorrido independentemente ou em conjunto com qualquer uma das síndromes neurológicas descritas neste tópico. Pacientes pré-dispostos a convulsões podem incluir aqueles com as seguintes condições: necrose tubular aguda/ uremia, febre, infecção, queda abrupta no cálcio sérico, sobrecarga hídrica, hipertensão, hipoglicemia, história de convulsões, desequilíbrio eletrolítico, ou aqueles que estejam recebendo medicamentos concomitantemente que podem, per se, causar convulsões. Os sinais e sintomas da síndrome de meningite asséptica descritos em associação com o uso de Orthoclone OKT3 incluem: febre, cefaléia, rigidez da nuca e fotofobia. Aproximadamente um terço dos pacientes com diagnóstico de meningite asséptica apresentavam sinais e sintomas concomitantes de encefalopatia. A maioria dos pacientes com síndrome de meningite asséptica apresentaram um curso benigno e se recuperaram sem sequelas permanentes durante ou após o tratamento. Manifestações de encefalopatia podem incluir: disfunção cognitiva, confusão, embotamento, estado mental alterado, desorientação, alucinações auditivas/visuais, psicose (delírios, paranóia), alterações de humor (por exemplo: mania, agitação / agressividade etc.), hipotonia difusa, hiperrefl exia, mioclonia, tremor, asterixe, movimentos involuntários, crises motoras maiores, letargia/estupor/coma e fraqueza difusa. Alguns pacientes com diagnóstico de encefalopatia também tiveram sintomas de meningismo ou cefaléia. Edema cerebral (e outros sintomas de permeabilidade vascular aumentada, por exemplo: obstrução nasal e tubárea auditiva etc.) tem sido observado em pacientes tratados com Orthoclone OKT3 e pode acompanhar algumas das outras manifestações neurológicas. Os pacientes que podem ter um risco maior de reações adversas relacionadas ao SNC, incluem aqueles: com distúrbios suspeitos ou conhecidos do SNC (por exemplo: história de convulsões etc.), com doença vascular cerebral (de pequenos ou grande vasos), com condições associadas a problemas neurológicos (por exemplo: traumatismo craniano, uremia etc.), com doença vascular subjacente, ou aqueles que estejam recebendo medicação concomitante que por si só afeta o SNC. Os sinais ou sintomas de encefalopatia, meningite, convulsões e edema cerebral, com ou sem cefaléia, têm sido tipicamente reversíveis. Cefaléia, meningite asséptica, convulsões e formas menos graves de encefalopatia desapareceram em muitos pacientes apesar do tratamento contínuo. Alguns casos de edema cerebral fatal com ou sem herniação foram relatados. Todos os pacientes devem ser cuidadosamente avaliados quanto a retenção excessiva de líquidos e hipertensão antes do início do tratamento com Orthoclone OKT3. Monitoração cuidadosa dos sintomas neuro-psiquiátricos deve ser realizada durante as primeiras 24 horas após as primeiras injeções de Orthoclone OKT®3. O tratamento deve ser interrompido se forem observados sintomas compatíveis com edema cerebral. Raramente têm sido relatadas seqüelas irreversíveis associadas a eventos graves no SNC (por exemplo: cegueira, surdez, paralisia). Conseqüências da Imunossupressão Infecções/ Transtornos linfoproliferativos induzidos por vírus: Orthoclone OKT®3 geralmente é adicionado a regimes terapêuticos imunossupressivos, aumentando, portanto, o grau de imunossupressão. O aumento da imunossupressão pode alterar o espectro de infecções observadas e aumentar o risco, a gravidade e a potencial morbidade de complicações infecciosas. Os pacientes devem ser observados cuidadosamente para quaisquer sinais e sintomas sugestivos de infecção ou distúrbios linfoproliferativos induzidos por vírus. A profi laxia anti-infecciosa deve ser considerada em pacientes de alto risco. Se ocorrer infecção ou distúrbio linfoproliferativo induzido por vírus, culturas devem ser preparadas e uma biópsia deve ser feita assim que possível. Deve-se imediatamente instituir terapia antiinfecciosa apropriada, e se possível, a terapia imunossupressora deve ser reduzida ou interrompida. Quando são utilizadas combinações de agentes imunossupressores, as doses de cada agente, incluindo a de Orthoclone OKT®3, devem ser reduzidas para o nível mais baixo compatível com uma resposta terapêutica efetiva a fi m de reduzir o potencial e a gravidade da ocorrência de infecções e transformações malignas. Sessões múltiplas e intensivas de qualquer preparação de anticorpos anti-células T, incluindo Orthoclone OKT®3, que produzem diminuição profunda da imunidade mediada por células, aumentam o risco de infecções oportunistas especialmente por vírus herpes (vírus herpes simples [HSV], citomegalovírus [CMV] e vírus Epstein-Barr [EBV]) e por fungos. A profi laxia anti-infecciosa pode reduzir a morbidade associada com certos patógenos potenciais e deve ser considerada para pacientes de alto risco. É possível, também, reduzir o risco de infecções importantes por citomegalovírus e/ou vírus Epstein-Barr, evitando-se o transplante de órgão de doadores soropositivos para citomegalovírus e vírus Epstein-Barr, para pacientes soronegativos. Neoplasia Como resultado da depressão da imunidade celular, os pacientes transplantados tratados com imunossupressores têm um risco maior de desenvolver neoplasias, particularmente distúrbios linfoproliferativos, carcinoma de célula escamosa da pele e do lábio e sarcomas. Em pacientes imunossuprimidos, a citotoxicidade das células T é prejudicada permitindo a transformação e proliferação de linfócitos B infectados por vírus Epstein- Barr. Os linfócitos B transformados iniciam o processo oncogênico que culmina no desenvolvimento da maioria dos distúrbios linfoproliferativos pós-transplante. Um estudo recente sobre a incidência de linfoma não-Hodgkin realizado em aproximadamente 100.000 pacientes receptores de transplante renal, cardíaco ou hepático, mostrou aumento do risco de incidência de linfoma não-Hodgkin comparado à população geral. Este risco atingiu o máximo no primeiro ano de tratamento e foi maior em pacientes submetidos a transplante de coração ou fígado comparado ao transplante renal. Entre os pacientes submetidos a transplante renal sob tratamento para rejeição, a incidência de linfoma não-Hodgkin foi maior em pacientes recebendo Orthoclone OKT®3 associado a ATG/ALD em comparação aos pacientes recebendo um destes medicamentos isoladamente. O risco relativo de eventos neoplásicos em pacientes tratados com Orthoclone OKT®3 não foi determinado em comparação a outros imunossupressores. Antes de iniciar o tratamento com Orthoclone OKT®3 Condição hídrica: A condição hídrica do paciente deve ser avaliada cuidadosamente. É importante que antes do tratamento não haja evidência clínica de sobrecarga hídrica, hipertensão não controlada ou insufi ciência cardíaca não-compensada. Deve-se obter uma radiografi a do tórax sem evidência de insufi ciência cardíaca ou sobrecarga hídrica e restrição de peso = 3% acima do peso mínimo do paciente na semana anterior ao tratamento. Antes do reinício do tratamento com Orthoclone OKT®3, o título de anticorpos anti-murinos deve ser determinado. Febre: Se a temperatura do paciente exceder 37,8°C, esta deve ser reduzida com antipiréticos antes da administração do Orthoclone OKT®3. A possibilidade de infecção deve ser avaliada. Sensibilização Orthoclone OKT®3 é uma proteína murina (imunoglobulina) que pode provocar o aparecimento de anticorpos humanos anti-murinos detectáveis em alguns pacientes após sua exposição (isto é, sensibilização). Dependendo do título de anticorpos humanos anti-murinos, OKT3 tem sido usado para reverter episódios de rejeição em pacientes sem título detectável de anticorpos ou com título fracamente positivo (= 1:100). Títulos maiores que 1:100 podem limitar a efi cácia do re-tratamento. Se for detectado título =1:1000, não se recomenda iniciar o tratamento. Pacientes adultos recebendo tratamento inicial com Orthoclone OKT®3 devem ser monitorados periodicamente para garantir níveis plasmáticos adequados de OKT3 (= 800 mg/mL) ou um adequado clearance de células T (CD3 positivas < 25 células/mm3). Recomenda-se cautela se o re-tratamento for considerado, com monitoramento do título de anticorpos humanos anti-murinos antes do reinício e depois diariamente. Depuração reduzida de células T ou incapacidade de manter níveis adequados de Orthoclone OKT®3 justifi cam o ajuste da dose ou a interrupção do tratamento. Trombose Intravascular Como ocorre com outras terapias imunossupressoras, tem sido reportado trombose arterial, venosa e capilar dos enxertos e outros leitos vasculares (por exemplo: coração, pulmões, cérebro, intestino etc.) em pacientes tratados com Orthoclone OKT®3. Diante da decisão de utilizar Orthoclone OKT®3 em pacientes com história de eventos trombóticos ou doença vascular subjacente, deve-se levar em consideração os riscos de trombose. Deve-se considerar, também, o uso concomitante de medicamentos anti-trombóticos profi láticos (por exemplo: pequenas doses de heparina etc.). Testes Laboratoriais Da mesma forma que para outros fármacos potentes, a avaliação periódica do paciente deve ser realizada durante o tratamento com Orthoclone OKT®3. Antes e durante o tratamento com Orthoclone OKT®3 Os seguintes testes devem ser monitorados: renal (uréia, creatinina sérica etc.); hepático (transaminases, fosfatase alcalina, bilirrubinas), hematopoiético (série branca total e diferencial, plaquetas etc.); radiografi a de tórax (24 horas antes do início do tratamento para garantir que não haja evidência de insufi ciência cardíaca ou sobrecarga hídrica). Para uso inicial de Orthoclone OKT®3 Em pacientes adultos, um dos seguintes testes imunológicos deverá ser monitorado durante a terapia com Orthoclone OKT®3: Níveis plasmáticos de OKT3 (pelo método de ELISA), os quais devem ser = 800 ng/mL ou Fenotipagem quantitativa dos linfócitos T de superfície (CD3, CD4, CD8); com células T CD3 positivas < 25 células/mm3. Antes do re-tratamento com Orthoclone OKT®3 A determinação dos níveis de anticorpos humanos anti-murinos é fortemente recomendada. Um título de anticorpos humanos anti-murinos > 1:100 (pelo método de ELISA) pode impedir o sucesso do re-tratamento e um título = 1:1000 é uma contra-indicação para o uso. O reinício do tratamento requer o monitoramento diário dos níveis plasmáticos de Orthoclone OKT®3 ou clearance de células T CD3 positivas em pacientes adultos.