Características farmacológicas pegasys

A conjugação do reagente PEG (bis-monometoxipolietilenoglicol) com alfainterferona 2a forma a alfapeginterferona 2a. A alfainterferona 2a é produzida biossinteticamente usando-se a tecnologia de DNA recombinante sendo produto de um gene de interferon leucocitário humano clonado, inserido e expresso em Escherichia coli. A estrutura da porção PEG afeta diretamente a farmacologia clínica do Pegasys®. Especificamente, o tamanho e a ramificação da porção PEG de 40 KD definem as características de absorção, distribuição e eliminação de Pegasys®. Favor consultar as informações de bula de ribavirina para as propriedades farmacodinâmicas da ribavirina. Mecanismo de Ação Pegasys® possui as atividades antivirais e antiproliferativas in vitro da alfainterferona 2a. A interferona se conjuga aos receptores específicos na superfície da célula, iniciando um caminho complexo de sinalização intracelular e rápida iniciação da transcrição gênica. Os genes estimulados pela interferona modulam vários efeitos biológicos, incluindo a inibição da replicação viral em células infectadas, inibição da proliferação celular e imunomodulação. Os níveis de HCV RNA declinam de maneira bifásica nos pacientes respondedores com hepatite C que receberam Pegasys®. A primeira fase do declínio ocorre dentro de 24 a 36 horas após a primeira dose de Pegasys® e a segunda fase do declínio ocorre durante as próximas 4 a 16 semanas em pacientes que alcançam a resposta sustentada. Pegasys® na dose de 180 mcg por semana intensifica o processo de eliminação do vírus e melhora as respostas virológicas no final do tratamento em comparação ao tratamento com alfainterferonas convencionais. Pegasys® estimula a produção de proteínas efetoras como a neopterina sérica e 2,’5’- oligoadenilato sintetase de maneira dose-dependente. A estimulação da 2’,5’-oligoadenilato sintetase é máxima após doses únicas de 135 mcg até 180 mcg de Pegasys® e permanece sendo máxima durante o intervalo de dose de uma semana. A magnitude e a duração da atividade da 2’,5’-oligoadenilato sintetase induzida pelo Pegasys® foi reduzida em indivíduos maiores de 62 anos de idade e em indivíduos com insuficiência renal significativa (eliminação da creatinina de 20 a 40 mL/min). A relevância clínica destes resultados é desconhecida. Propriedades Farmacocinéticas A farmacocinética do Pegasys® foi estudada em voluntários saudáveis e pacientes infectados com o vírus da hepatite C. Os resultados em pacientes com hepatite crônica B foram semelhantes aos dos pacientes com hepatite crônica C. Absorção A absorção de Pegasys® é sustentada com picos de concentração sérica atingidos 72 a 96 horas após sua aplicação. As concentrações séricas são mensuráveis dentro de 3 a 6 horas após uma única injeção subcutânea de Pegasys® 180 mcg. Dentro de 24 horas, cerca de 80% do pico de concentração sérica é atingido. A biodisponibilidade absoluta de Pegasys® é de 84% e é semelhante à observada com a alfainterferona 2a. Distribuição Pegasys® é encontrado predominantemente na corrente sanguínea e no fluido extracelular, tal como visto pelo volume de distribuição em estado de equilíbrio dinâmico (VSS) de 6 a 14 litros após dose intravenosa em seres humanos. Com base nos estudos em ratos, a droga é distribuída para fígado, rins e medula óssea, assim como em altas concentrações para o sangue. Metabolismo O metabolismo constitui o principal mecanismo de depuração de Pegasys®. O perfil metabólico de Pegasys® não está totalmente caracterizado. Em seres humanos, a depuração sistêmica de Pegasys® é cerca de 100 mL/h, que é 100 vezes mais baixa que a depuração da alfainterferona 2a convencional. Estudos em ratos indicam que os metabólitos de Pegasys® são excretados na urina e, em menor grau, na bile. Os rins eliminam menos de 10% da dose como alfapeginterferona 2a (40KD) intacta. Embora a porção PEG permaneça acoplada à alfainterferona 2a, tanto o PEG quanto a alfainterferona 2a são metabolizados. Eliminação Após a administração intravenosa, a meia-vida de Pegasys® em indivíduos sadios é de aproximadamente 60 horas comparada com 3 a 4 horas para a alfainterferona convencional. A meia-vida terminal após administração subcutânea em pacientes é mais prolongada, com valor médio de 160 horas (84 a 353 horas). A meia-vida terminal determinada após a administração subcutânea pode refletir não apenas a fase de eliminação do composto, mas também a absorção prolongada de Pegasys®. Foram observados aumentos proporcionais à dose na AUC (area under curve) e Cmax em indivíduos saudáveis e em pacientes com hepatite crônica C após a dosagem de Pegasys® administrada uma vez por semana. Os parâmetros farmacocinéticos do Pegasys® para indivíduos saudáveis que receberam uma única injeção subcutânea de Pegasys® 180 mcg e para pacientes com hepatite crônica C que receberam 48 semanas de Pegasys® 180 mcg uma vez por semana encontram-se na Tabela 2. Nos pacientes com hepatite crônica C, as concentrações séricas em estado de equilíbrio dinâmico aumentam 2 a 3 vezes em comparação com valores de dose única e atingem estado de equilíbrio dinâmico dentro de 5 a 8 semanas de administração semanal. Uma vez atingido estado de equilíbrio dinâmico, não há acúmulo de alfapeginterferona 2a (40KD). A relação pico-vale após 48 semanas de tratamento é cerca de 1,5 a 2,0. As concentrações séricas de alfapeginterferona 2a (40KD) mantém-se durante 1 semana inteira (168 horas) (vide Figura 1). Pacientes com insuficiência renal Não foi observada relação significativa entre a farmacocinética do Pegasys® e a depuração de creatinina em 23 indivíduos com função renal normal a comprometimento renal significativo (depuração de creatinina de 20 a > 100 mL/min). Nos pacientes com doença renal em estágio terminal submetidos à hemodiálise, foi observada uma redução de 25 a 45% na depuração, e a dose de 135 mcg determina exposição semelhante a exposição verificada com a dose de 180 mcg em pacientes com função renal normal. Independentemente da dose inicial ou do grau de insuficiência renal, os pacientes devem ser monitorados e devem ser feitas reduções adequadas da dose do Pegasys® durante o curso da terapia no caso de reações adversas. Favor consultar também as informações de bula de ribavirina. Sexo A farmacocinética do Pegasys® foi comparável entre indivíduos saudáveis dos sexos masculino e feminino. Idosos A AUC ficou discretamente aumentada em indivíduos com mais de 62 anos, mas as concentrações de picos foram semelhantes naqueles com mais ou menos do que 62 anos de idade. Com base na exposição à droga, resposta farmacodinâmica e tolerabilidade, não é necessária a redução na dose inicial de Pegasys® para pacientes geriátricos. Pacientes não-cirróticos e cirróticos A farmacocinética do Pegasys® foi semelhante entre indivíduos saudáveis e pacientes com hepatite crônica B ou C. Foram observados perfis farmacocinéticos e de exposição comparáveis em pacientes com cirrose apresentando doença hepática compensada e pacientes sem cirrose. Local de administração A administração subcutânea de Pegasys® deve ser limitada ao abdômen e à coxa. A exposição ao Pegasys® foi reduzida nos estudos que avaliaram a administração de Pegasys® no braço em comparação com a administração no abdômen e coxa. Segurança Pré-clínica Os estudos de toxicidade pré-clínica conduzidos com Pegasys® foram limitados devido à especificidade dos tipos de alfainterferonas. Estudos de toxicidade aguda e crônica foram realizados em macacos Cynomolgus e os achados observados em animais que receberam alfapeginterferona 2a (40KD) foram semelhantes em sua natureza aos produzidos pela alfainterferona 2a. Estudos de toxicidade reprodutiva não foram realizados com Pegasys®. Como no caso de outras alfainterferonas, observou-se prolongamento do ciclo menstrual após a administração de alfapeginterferona 2a (40KD) em macacas. O tratamento com alfainterferona 2a resultou em um aumento estatisticamente significativo na atividade abortiva em macacas Rhesus. Embora não tenham sido observados efeitos teratogênicos nos descendentes nascidos a termo, não podem ser excluídos efeitos adversos em seres humanos. Pegasys® mais ribavirina Quando usado em combinação com ribavirina, Pegasys® não causou nenhum efeito em macacos não observado anteriormente com qualquer das substâncias ativas isoladas. A principal alteração relacionada ao tratamento foi anemia leve a moderada reversível, cuja gravidade foi maior que a produzida por qualquer das substâncias ativas isoladas.