O uso prolongado da eritromicina pode causar náuseas, vômitos, dor abdominal e diarréia, especialmente em adultos. As crianças em geral toleram bem o medicamento. Manifestações de hipersensibilidade são raras. O uso do estolato de eritromicina envolve um risco de hepatotoxicidade (hepatite colestática). Este para-efeito é menos freqüente em crianças; no entanto, pode surgir após 10 dias de uso do antibiótico ou em tratamentos repetidos, sendo reversível com a suspensão do medicamento. Como se dá com qualquer antibiótico, podem ocorrer superinfecções por germes não-sensíveis à eritromicina.