O cloridrato de dexmedetomidina é descrito quimicamente como monocloridrato de (+)-4-(S)-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol. Tem o peso molecular de 236,7 e sua fórmula empírica é C13H16N2.HCl. Seu coeficiente de partição em octanol/água em pH 7,4 é 2,89. A solução é livre de conservantes e não contém aditivos ou estabilizantes químicos. PRECEDEXTM (cloridrato de dexmedetomidina) é uma solução estéril e apirogênica indicada para infusão intravenosa após diluição.
Farmacodinâmica
A dexmedetomidina é um agonista adrenérgico de receptores alfa-2 potente e altamente seletivo, com uma gama variada de propriedades farmacológicas. A dexmedetomidina promove sedação e analgesia sem depressão respiratória. Durante esse estado os pacientes podem ser despertados e são cooperativos. As propriedades simpatolíticas adicionais incluem diminuição da ansiedade, estabilidade hemodinâmica, brusca diminuição da resposta hormonal ao estresse e redução da pressão intraocular. Acredita-se que as ações sedativas da dexmedetomidina sejam principalmente mediadas pelos adrenorreceptores alfa-2pós-sinápticos, os quais, por sua vez, agem sobre a proteína G sensível a inibição da toxina Pertussis, aumentando a condutibilidade através dos canais de potássio. Tem sido atribuído ao Locus coeruleus o local dos efeitos sedativos da dexmedetomidina. Acredita-se que as ações analgésicas sejam mediadas por um mecanismo de ação similar no cérebro e na medula espinhal. A seletividade alfa-2 é demonstrada em animais após administração endovenosa lenta de doses baixas ou médias (10 – 300 mcg/kg). As atividades alfa-2 e alfa-1 são observadas após administração endovenosa rápida ou de doses altas≥1000( mcg/kg). A dexmedetomidina não tem afinidade pelos receptores beta-adrenérgicos, muscarínicos, dopaminérgicos ou serotoninérgicos.
Farmacocinética
Após a administração, PRECEDEXTM (cloridrato de dexmedetomidina) apresenta as seguintes características farmacocinéticas: Distribuição: rápida fase de distribuição, com uma meia-vida de distribuição (t1/2D) de aproximadamente seis minutos; meia-vida de eliminação total (t1/2) de aproximadamente duas horas; volume de distribuição estável (Vd) de aproximadamente 118 L. Sua depuração tem valor estimado em 39 L/h, associado a um peso corporal médio de 72 kg. A dexmedetomidina é eliminada quase que exclusivamente através de metabólitos, sendo que 95% dos compostos radio-marcados são excretados pela urina e 4% pelas fezes. A maioria dos metabólitos excretados são glicuronídeos. A ligação do cloridrato de dexmedetomidina às proteínas plasmáticas foi avaliada em homens e mulheres normais e saudáveis: a ligação proteica média foi de 94% e manteve-se constante ao longo das diferentes concentrações avaliadas. A ligação proteica foi similar em homens e mulheres. A fração de cloridrato de dexmedetomidina que se liga às proteínas plasmáticas foi estatística e significativamente diminuída nos indivíduos com insuficiência hepática, se comparada aos indivíduos saudáveis. A possibilidade de deslocamento do cloridrato de dexmedetomidina da ligação proteica plasmática por fentanila, cetorolaco, teofilina, digoxina e lidocaína foi explorada in vitro e demonstrou alteração insignificante na ligação às proteínas plasmáticas do cloridrato de dexmedetomidina. A possibilidade de deslocamento da ligação proteica de fenitoína, varfarina, ibuprofeno, propranolol, teofilina e digoxina pelo cloridrato de dexmedetomidina foi avaliada in vitro e nenhum destes compostos pareceu ser deslocado de modo significativo. O cloridrato de dexmedetomidina parece não causar mudanças clinicamente significativas na ligação a proteínas plasmáticas destes medicamentos.
Metabolismo: a dexmedetomidina sofre biotransformação quase completa com muito pouca excreção sob a forma inalterada na urina e fezes. A biotransformação envolve tanto a glicoronidação direta quanto o metabolismo mediado pelo citocromo P450. As principais vias metabólicas são: N- glicoronidação direta para metabólitos inativos, hidroxilação alifática mediada principalmente pelo CYP2A6 (gerando3-hidroxidexmedetomidina, o glucoronídeo da 3-hidroxidexmedetomidina e 3- carboximedetomidina) e a N-metilação (gerando 3-hidroxi N-metil dexmedetomidina, 3-carboxi N- metil dexmedetomidina eN-metil O-glucoronídeo da dexmedetomidina).
Eliminação: A dexmedetomidina é eliminada quase que exclusivamente através de metabólitos, sendo que 95% dos compostos radio-marcados são excretados pela urina e 4% pelas fezes. Aproximadamente 85% da radioatividade recuperada na urina foi excretada dentro de 24 horas após a infusão. O fracionamento da radioatividade excretada na urina mostrou que aproximadamente 34% é decorrente de N-glucoronidação, 14% é de hidroxilação alifática e 18% é de N-metilação; aproximadamente 18% dos metabólitos urinários não foi identificado.
Populações especiais:
Disfunção hepática: em indivíduos com graus variáveis de insuficiência hepática (Classe Child-Pugh A, B ou C) os valores da depuração foram menores do que em indivíduos saudáveis. Os valores médios da depuração para indivíduos com insuficiência hepática leve, moderada e grave foram respectivamente 74%, 64% e 53%, dos valores observados em indivíduos normais e saudáveis. As depurações médias para fármaco livre foram respectivamente 59%, 51% e 32%, dos valores observados em indivíduos normais e saudáveis. Embora o cloridrato de dexmedetomidina seja dosado segundo o efeito desejado, talvez seja necessário considerar redução da dose, dependendo do grau de disfunção hepática do paciente (ver item ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, disfunção hepática e POSOLOGIA E MODO DE USAR).
Disfunção renal: a farmacocinética do cloridrato de dexmedetomidina (Cmax, Tmax, AUC, t, CL, e Vd) não foi diferente em indivíduos com dano renal sério (depuração de creatinina menor do que 30 mL/min) se comparada aos indivíduos sadios. Entretanto, a farmacocinética dos metabólitos da dexmedetomidina não foi avaliada em indivíduos com alterações da função renal. Uma vez que a maioria dos metabólitos é excretada pela urina, é possível que os metabólitos possam se acumular em infusões prolongadas em pacientes com alterações da função renal (ver ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e POSOLOGIA E MODO DE USAR).
Sexo: nenhuma diferença na farmacocinética do cloridrato de dexmedetomidina foi observada entre homens e mulheres.
Crianças: o perfil farmacocinético do cloridrato de dexmedetomidina não foi estabelecido em crianças.
Idosos: o perfil farmacocinético do cloridrato de dexmedetomidina não foi alterado pela idade. Não houve diferenças na farmacocinética da dexmedetomidina em indivíduos jovens (18 – 40 anos), meia-idade (41-65 anos) e idosos (>65 anos). Entretanto, assim como com outros medicamentos, o idoso pode ser mais sensível aos efeitos da dexmedetomidina. Em estudos clínicos, houve uma incidência maior de bradicardia e hipotensão em pacientes idosos (acima de 65 anos de idade).
Características farmacológicas precedex
PRECEDEX com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de PRECEDEX têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com PRECEDEX devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.