Advertências press plus

Gerais – A eficácia deste medicamento depende da capacidade funcional do paciente.

Função Renal Diminuída: Press Plus® deve ser usado com cautela em pacientes com doença renal grave. Quando o sistema renina-angiotensina-aldosterona é inibido pelo benazepril, pode-se antecipar alterações na função renal em indivíduos susceptíveis. Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva grave, cuja função renal pode depender da atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona, o tratamento com inibidores da ECA (incluindo o benazepril) pode ser associado com oligúria e/ou azotemia progressiva e (raramente) com insuficiência renal aguda e/ou morte.
Em um pequeno estudo com pacientes hipertensos com estenose arterial renal unilateral ou bilateral, o tratamento com benazepril foi associado com aumento na ureia e creatinina sérica; estes aumentos foram reversíveis com a descontinuação do benazepril ou terapia diurética concomitante ou ambos. Quando estes pacientes forem tratados com Press Plus®, a função renal deve ser monitorada durante as primeiras semanas de tratamento.
Alguns pacientes hipertensos tratados com benazepril sem doença vascular renal aparente preexistente desenvolveram aumento da ureia e da creatinina sérica, normalmente leve e temporário, especialmente quando o benazepril foi administrado concomitantemente com um diurético. Pode ser necessário reduzir a dose de Press Plus®. O acompanhamento do paciente hipertenso deve sempre incluir avaliação da função renal (ver Posologia).

Hipercalemia: em estudos controlados com placebo realizado nos Estados Unidos com a combinação benazepril + anlodipino, hipercalemia (potássio sérico pelo menos 0,5 mEq/l maior do que o limite superior de normalidade) ocorreu em aproximadamente 1,5% de pacientes hipertensos sob tratamento com benazepril + anlodipino. Aumentos no potássio sérico são normalmente reversíveis. Fatores de risco para o desenvolvimento de hipercalemia incluem: insuficiência renal, diabetes mellitus, uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio e/ou substitutos do sal contendo potássio.

Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva: apesar de estudos hemodinâmicos e um estudo controlado com pacientes portadores de insuficiência cardíaca nas classes funcionais II e III da NYHA (New York Heart Association) terem demonstrado que o anlodipino não leva à deterioração clínica avaliada por tolerância ao exercício, fração de ejeção ventricular esquerda e sintomatologia clínica, não foram realizados estudos em pacientes com insuficiência cardíaca em classe IV da NYHA. Em geral, todos os bloqueadores dos canais de cálcio devem ser usados com cautela em pacientes com insuficiência cardíaca.

Pacientes com insuficiência hepática: em pacientes com disfunção hepática devido à cirrose, os níveis de benazeprilato são basicamente inalterados. Entretanto, uma vez que o anlodipino é amplamente metabolizado pelo fígado e o tempo de meia-vida de eliminação plasmática (t1/2) é de 56 horas nos pacientes com função hepática comprometida, deve-se ter cautela ao administrar Press Plus® a pacientes com insuficiência hepática severa.

Tosse: provavelmente devido à inibição da degradação de bradicinina endógena, tosse não-produtiva persistente tem sido relatada com inibidores da ECA, sempre desaparecendo com a interrupção do tratamento. A tosse induzida pelos inibidores da ECA deve ser considerada no diagnóstico diferencial de tosse.

Cirurgia / Anestesia: em pacientes submetidos à cirurgia ou durante anestesia com agentes que induzam à hipotensão, o benazepril bloqueará a formação de angiotensina II secundária à liberação compensatória de renina. A hipotensão que ocorre como resultado deste mecanismo pode ser corrigida com expansão de volume.

Reações Anafilactoides e Possivelmente Relacionadas:
Provavelmente porque os inibidores da enzima conversora de angiotensina afetam o metabolismo dos eicosanoides e dos polipeptídeos, incluindo a bradicinina endógena, os pacientes que recebem inibidores da ECA (incluindo Press Plus®) podem estar sujeitos a uma variedade de reações adversas, algumas delas sérias. Estas reações normalmente ocorrem após as primeiras doses do inibidor da ECA, mas às vezes elas não aparecem antes de alguns meses de tratamento.

Angioedema de cabeça e pescoço: angioedema de face, extremidades, lábios, língua, glote e laringe foram relatados em pacientes tratados com inibidores da ECA. Em estudos clínicos realizados nos Estados Unidos, sintomas consistentes com angioedema não foram vistos em nenhum dos pacientes que receberam placebo, mas foram vistos em cerca de 0,5% dos pacientes que receberam benazepril. Angioedema associado com edema de laringe pode ser fatal. Se estridor laríngeo ou angioedema de face, língua ou glote ocorrer, o tratamento com Press Plus® deve ser descontinuado e deve ser instituída terapia apropriada imediatamente. Quando houver envolvimento de língua, glote ou laringe que indique a probabilidade de causar obstrução das vias aéreas, deve-se administrar terapia apropriada imediatamente, por exemplo, injeção subcutânea de epinefrina 1:1000 (0,3 – 0,5 ml).

Angioedema intestinal: angioedema intestinal tem sido relatado em pacientes tratados com inibidores da ECA. Estes pacientes apresentaram dor abdominal (com ou sem náusea ou vômito); em alguns casos não havia história anterior de angioedema facial e os níveis de esterase C-1 estavam normais. O angioedema foi diagnosticado por procedimentos que incluíram tomografia computadorizada ou ultrassom, ou em cirurgia, e os sintomas desapareceram após a interrupção do inibidor da ECA. Angioedema intestinal deve ser incluído no diagnóstico diferencial de pacientes sob tratamento com inibidores da ECA que apresentarem dor abdominal.

Reações anafilactides durante dessensibilização: dois pacientes sob tratamento de dessensibilização com veneno de himenópteras enquanto recebiam inibidores da ECA sofreram reações anafilactoides potencialmente fatais. Nestes mesmos pacientes, estas reações foram evitadas quando os inibidores da ECA foram temporariamente interrompidos, mas reapareceram quando inadvertidamente provocadas.

Reações anafilactoides durante exposição a membrana: reações anafilactoides têm sido relatadas em pacientes dialisados com membranas de alto fluxo e tratadas concomitantemente com um inibidor da ECA. Reações anafilactoides também têm sido relatadas em pacientes submetidos à aferese de lipoproteína de baixa densidade com absorção de sulfato de dextrano.

Angina e/ou infarto do miocárdio: raramente os pacientes, especialmente aqueles com doença arterial coronariana obstrutiva severa, têm desenvolvido aumento documentado da frequência, duração e/ou severidade da angina ou infarto do miocárdio agudo no início do tratamento com bloqueadores dos canais de cálcio ou no aumento da dosagem. O mecanismo deste efeito não foi explicado.
Hipotensão: Press Plus® pode causar hipotensão sintomática. Como outros inibidores da ECA, o benazepril tem sido raramente associado com hipotensão em pacientes hipertensivos não complicados. A hipotensão sintomática é mais comum de ocorrer em pacientes que tenham sofrido depleção de volume ou de eletrólitos com o resultado de terapia diurética prolongada, restrição dietética de sal, diálise, diarreia ou vômito. A depleção de volume e/ou de eletrólitos devem ser corrigidas antes de iniciar a terapia com Press Plus®.
Uma vez que a vasodilatação induzida pelo anlodipino tem início gradual, hipotensão aguda tem sido raramente relatada após administração oral de anlodipino. Apesar disso, deve-se ter cautela ao administrar Press Plus® assim como para qualquer outro vasodilatador periférico, particularmente em pacientes com estenose aórtica severa.
Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, com ou sem insuficiência renal associada, a terapia com inibidores da ECA pode causar hipotensão excessiva, que pode ser associada com oligúria, azotemia e (raramente) com insuficiência renal aguda e morte. Nestes pacientes, a terapia com Press Plus® deve ser iniciada sob estrita supervisão médica; eles devem ser acompanhados rigorosamente nas primeiras duas semanas de tratamento e sempre que a dose do benazepril for aumentada ou um diurético for adicionado ou sua dose for aumentada.
Se ocorrer hipotensão, o paciente deve ser colocado em posição supina e, se necessário, tratado com infusão endovenosa de solução fisiológica. O tratamento com Press Plus® normalmente pode ser continuado após a recuperação da pressão sanguínea e do volume.

Neutropenia / Agranulocitose:
Outro inibidor da ECA, o captopril, tem demonstrado causar agranulocitose e depressão da medula óssea, raramente em pacientes não-complicados (incidência provavelmente menor que 1 vez a cada 10.000 exposições), porém mais frequentemente (incidência provavelmente maior que 1 vez a cada 10.000 exposições) em pacientes com insuficiência renal, especialmente aqueles que também tenham doença vascular do colágeno, como lúpus eritematoso sistêmico ou esclerodermia. As informações disponíveis dos estudos clínicos com benazepril não são suficientes para demonstrar que o benazepril não causa agranulocitose no mesmo grau. Deve-se considerar a monitorização da contagem de células brancas em pacientes com doença vascular do colágeno, especialmente se a doença estiver associada com insuficiência da função renal.

Morbidade e Mortalidade Fetal / Neonatal:
Os inibidores da ECA podem causar morbidade e morte fetal e neonatal quando administrados a mulheres grávidas. Foram relatados vários casos na literatura mundial. Quando é detectada gravidez, Press Plus® deve ser descontinuado assim que possível.
O uso de inibidores da ECA durante o segundo e o terceiro trimestre da gestação tem sido associado com dano fetal e neonatal, incluindo hipotensão, hipoplasia neonatal do crânio, anúria, insuficiência renal reversível e irreversível e morte. Oligoidrâmnio tem sido relatado, provavelmente resultante da diminuição da função renal fetal; oligoidrâmnio neste caso tem sido associado com contrações fetais dos membros, deformação craniofacial e desenvolvimento de pulmão hipoplástico. Prematuridade, retardo do crescimento intrauterino e canal arterial persistente têm sido relatados, apesar de não estar claro se estas ocorrências são causadas pela exposição ao inibidor da ECA.
Estes efeitos adversos não parecem ser resultantes da exposição intrauterina ao inibidor da ECA que tenha sido limitada ao primeiro trimestre. Mães cujos embriões e fetos são expostos aos inibidores da ECA somente durante o primeiro trimestre devem ser informadas. Apesar disso, quando as pacientes engravidarem, os médicos devem fazer o máximo esforço para descontinuar o uso do benazepril o mais rápido possível.
Raramente (provavelmente menos frequente que uma vez em cada 1000 gestações), nenhuma alternativa aos inibidores da ECA será encontrada. Nestes casos raros, as mães devem ser avisadas dos riscos potenciais aos fetos e vários exames de ultrassom devem ser realizados para avaliação do ambiente intra-amniótico.
Se for observado oligoidrâmnio, o benazepril deve ser descontinuado, exceto se for de vital importância para a mãe. Teste de estresse de contração uterina, teste antiestresse ou perfil biofísico devem estar adequados de acordo com a semana de gestação. Pacientes e médicos devem estar cientes, entretanto, de que o oligoidrâmnio pode não aparecer até que o feto apresente dano irreversível.
Lactentes com história de exposição intrauterina aos inibidores da ECA devem ser cuidadosamente monitorados em relação à hipotensão, oligúria e hipercalemia. Se ocorrer oligúria, deve-se direcionar os cuidados ao suporte da pressão sanguínea e perfusão renal. Ex-sanguíneo transfusão ou diálise peritoneal podem ser necessários para reverter a hipotensão e/ou substituir um distúrbio da função renal. O benazepril atravessa a placenta, e pode teoricamente ser removido da circulação neonatal com estes procedimentos; existem relatos ocasionais dos benefícios destes procedimentos, mas a experiência é limitada.
O benazepril + anlodipino não foi adequadamente estudado em mulheres grávidas. Quando ratos receberam doses de benazepril variando de 5 a 50 mg/kg/dia associados a doses de anlodipino variando de 2,5 a 25 mg/kg/dia, foi observada distocia com aumento da incidência relacionada à dose em todas as doses testadas. Considerando mg/m2, a dose de 2,5 mg/kg/dia de anlodipino é 3,6 vezes a dose de anlodipino absorvida quando a dose máxima recomendada de benazepril + anlodipino é administrada a uma mulher de 50 kg. Similarmente, uma dose de 5 mg/kg/dia de benazepril é aproximadamente 2 vezes a dose de benazepril absorvida quando a dose máxima recomendada de benazepril + anlodipino é administrada a uma mulher de 50 Kg.
Nenhum efeito teratogênico foi observado quando o benazepril e o anlodipino são administrados em combinação a ratas ou coelhas grávidas. As ratas receberam doses de até 50 + 25 mg/kg/dia (benazepril + anlodipino) (24 vezes a dose máxima recomendada para humanos na base mg/m2, considerando uma mulher de 50 kg). As coelhas receberam doses de até 1,5 ; 0,75 mg/kg/dia (benazepril : anlodipino); na base mg/m2, esta é 0,97 vezes a dose máxima recomendada de benazepril + anlodipino para uma mulher de 50 kg.
Resultados semelhantes foram vistos em estudos em animais utilizando benazepril ou anlodipino isoladamente.

Insuficiência hepática:
Raramente, inibidores da ECA têm sido associados com uma síndrome que se inicia com icterícia colestática, progride para necrose hepática fulminante e algumas vezes até morte. O mecanismo desta síndrome não foi esclarecido. Pacientes que recebem inibidores da ECA que desenvolverem icterícia ou elevações marcantes de enzimas hepáticas devem descontinuar o inibidor da ECA e devem receber acompanhamento médico adequado.

Carcinogênese, Mutagênese, Efeitos sobre a Fertilidade:
Nenhuma evidência de carcinogenicidade foi encontrada com a administração de benazepril, através da dieta, a ratos e camundongos por 104 semanas em doses de até 150 mg/kg/dia. Com base no peso corporal, esta dose é mais de 100 vezes a dose máxima recomendada para humanos; com base na superfície corporal, esta dose é 18 vezes (ratos) e 9 vezes (camundongos) a dose máxima recomendada para humanos. Nenhuma atividade mutagênica foi detectada no teste Ames em bactéria, em um teste in vitro favorecendo a mutação em cultura de células de mamíferos, ou em teste de anomalia no núcleo. Com doses de 50 – 500 mg/kg/dia (38 – 375 vezes a dose máxima recomendada para humanos considerando o peso corporal; 6 – 61 vezes a dose máxima recomendada considerando a superfície corporal), o benazepril não apresentou efeitos adversos na performance reprodutiva de ratos machos e fêmeas.
Ratos e camundongos tratados com anlodipino na dieta por 2 anos, em concentrações calculadas para fornecer níveis de dosagens diárias de 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/dia, não demonstraram evidência de carcinogenicidade. Para os camundongos, mas não para os ratos, a maior dose foi próxima da dose máxima tolerada. Na base mg/m2, esta dose administrada aos camundongos foi aproximadamente igual à dose clínica máxima recomendada. Na mesma base, a mesma dose dada aos ratos foi aproximadamente duas vezes a dose clínica máxima recomendada.
Estudos de mutagenicidade com anlodipino não revelaram efeitos relacionados à droga nem em genes, nem em nível de cromossomos.
Não houve efeitos sobre a fertilidade nos ratos tratados com anlodipino (machos por 64 dias e fêmeas por 14 dias antes do acasalamento) com doses de até 10 mg/kg/dia (8 vezes a dose máxima recomendada para humanos de 10 mg na base mg/m2, considerando uma pessoa de 50 kg).
Nenhum efeito adverso sobre a fertilidade ocorreu quando a combinação benazepril + anlodipino foi administrada por via oral a ratos de ambos os sexos em doses de até 15 + 7,5 mg/kg/dia (benazepril + anlodipino), antes do acasalamento ou durante a gestação.

Gravidez – Primeiro trimestre: Categoria C – Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Segundo e terceiro trimestres: Categoria D – Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez (ver Precauções, Morbidade e Mortalidade Fetal / Neonatal). Quando usado na gravidez durante o segundo ou o terceiro trimestre, os inibidores da ECA podem causar danos ou até mesmo morte nos fetos em desenvolvimento. Quando for detectada gravidez, Press Plus® deve ser descontinuado tão logo possível.

Lactação – Quantidades mínimas de benazepril inalterado e de benazeprilato são excretados no leite materno de mulheres tratadas com benazepril, desta forma um recém-nascido alimentado apenas com leite materno deve receber menos que 0,1% da dose materna de benazepril e benazeprilato.
Não se sabe se o anlodipino é excretado no leite materno. Na ausência desta informação, recomenda-se que a amamentação seja descontinuada durante o tratamento com Press Plus®.

Pediatria – A segurança e a eficácia ainda não foram estabelecidas para pacientes pediátricos.

Geriatria (idosos) – Do número total de pacientes que receberam a combinação benazepril + anlodipino nos estudos clínicos realizados nos Estados Unidos, mais de 19% tinham 65 anos ou mais enquanto que 2% tinham 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças globais na eficácia ou segurança entre estes pacientes e pacientes mais jovens. A experiência clínica não identificou diferenças nas respostas entre pacientes idosos e pacientes mais jovens, mas não se pode descartar que alguns pacientes idosos apresentem maior sensibilidade.
O benazepril e o benazeprilato são excretados principalmente pelos rins. Como é comum que os pacientes idosos apresentem redução da função renal, deve-se ter cautela na seleção da dose e a monitoração da função renal pode ser útil.
O anlodipino é largamente metabolizado no fígado. Nos idosos, a depuração do anlodipino está diminuída, resultando no aumento dos picos dos níveis plasmáticos, meia-vida de eliminação e área sob a curva da concentração plasmática. Assim, pode ser necessário começar o tratamento com doses menores em pacientes idosos. (ver Posologia).