Interações medicamentosas prezista

O darunavir e o ritonavir são inibidores da isoenzima CYP3A. A co-administração de Prezista™ e ritonavir com medicamentos metabolizados principalmente pela CYP3A pode resultar em concentrações plasmáticas aumentadas de tais medicamentos, o que pode aumentar ou prolongar seus efeitos terapêuticos e eventos adversos. Prezista™/ritonavir não devem ser co-administrados com medicamentos com depuração altamente dependente da isoenzima CYP3A e para os quais o aumento das concentrações plasmáticas está associado a eventos sérios e/ou com risco de vida (índice terapêutico estreito). Esses medicamentos incluem astemizol, terfenadina, midazolam, triazolam, cisaprida, pimozida e alcalóides do ergot (por exemplo: ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina). A rifampicina é um potente indutor do metabolismo do citocromo P450. Prezista™/ritonavir não devem ser utilizados em combinação com rifampicina, pois a co-administração pode causar reduções signifi cantes nas concentrações plasmáticas de darunavir. Esse fato pode resultar em perda do efeito terapêutico do Prezista™. Prezista™/ritonavir não devem ser usados concomitantemente com produtos contendo erva de São João (Hypericum perforatum), pois a co-administração pode causar reduções signifi cantes nas concentrações plasmáticas de darunavir e resultar em perda do efeito terapêutico de Prezista™. Medicamentos anti-retrovirais Inibidores da Transcriptase Reversa Análogos Nucleosídeos (ITRNs) didanosina Prezista™/ritonavir (600/100 mg duas vezes ao dia) não afeta signifi cativamente a exposição da didanosina. O uso combinado de Prezista™ com 100 mg de ritonavir co-administrados com didanosina pode ser usado sem ajustes de dose. Recomenda-se que a didanosina seja administrada com o estômago vazio. Portanto, a didanosina deve ser administrada 1 hora antes ou 2 horas depois de Prezista™/ritonavir (que são administrados com alimentos). tenofovir Os resultados de um estudo de interação com tenofovir (fumarato de disoproxil tenofovir 300 mg uma vez ao dia) demonstrou que houve aumento de 22% na exposição sistêmica ao tenofovir quando ele foi co-administrado com Prezista™/ritonavir (300/100 mg duas vez ao dia). Esse achado não é considerado clinicamente relevante. Não houve alteração na excreção urinária de tenofovir ou darunavir durante a co-administração. O tenofovir não teve influência signifi cante na exposição ao darunavir. Não é necessário ajustar as doses de Prezista™, ritonavir ou tenofovir quando esses fármacos são co-administrados. Outros ITRNs Com base nas diferentes vias de eliminação de outros ITRNs (zidovudina, zalcitabina, emtricitabina, estavudina, lamivudina e abacavir) que são excretados principalmente por via renal, não são esperadas interações entre esses fármacos e Prezista™/ritonavir. Inibidores da Transcriptase Reversa Não-análogos de Nucleosídeos (ITRNNs) etravirina Em um estudo de interação entre Prezista™/ritonavir (600/100 mg duas vezes por dia) e a etravirina, houve diminuição de 37% da exposição à etravirina na presença de Prezista™/ritonavir e nenhuma alteração relevante na exposição ao darunavir. Portanto, Prezista™/ritonavir podem ser administrados concomitantemente a etravirina 200 mg duas vezes ao dia sem ajustes de dose. efavirenz Em um estudo de interação entre Prezista™/ritonavir (300/100 mg 2x/dia) e efavirenz (600 mg uma vez ao dia) foi observada uma redução de 13% na exposição ao darunavir na presença de efavirenz. A exposição ao efavirenz foi aumentada em 21% quando administrada em combinação com Prezista™/ritonavir. Uma vez que essa diferença não é considerada clinicamente relevante, a combinação de Prezista™/ritonavir e efavirenz pode ser usada sem ajustes da dose. nevirapina Os resultados de um estudo de interação com Prezista™/ritonavir (400/100 mg uma vez ao dia) e nevirapina (200 mg duas vezes ao dia) demonstrou que a exposição ao darunavir não foi afetada quando ele foi co-administrado com nevirapina. A exposição à nevirapina aumentou em 27% (em comparação a controles históricos) quando administrada em combinação com Prezista™/ritonavir. Uma vez que essa diferença não é considerada clinicamente relevante, a combinação de Prezista™/ritonavir e nevirapina pode ser usada sem ajuste da dose. Inibidores de Protease (IPs) ritonavir O efeito potencializador da farmacocinética pelo ritonavir resultou em um aumento aproximado de 14 vezes na exposição sistêmica de darunavir quando uma única dose de 600 mg de Prezista™ foi administrada por via oral em combinação com 100 mg de ritonavir duas vezes ao dia. Portanto, Prezista™ só deve ser administrado em combinação com 100 mg de ritonavir como um potencializador farmacocinético. lopinavir/ritonavir Resultados de estudos de interação com Prezista™ com ou sem ritonavir e lopinavir/ritonavir (1200 mg de darunavir 2x/dia com ou sem 100 mg de ritonavir 2x/dia e lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2x/dia ou 533/133,3 mg 2x/dia) demonstraram um aumento de 40% na exposição do darunavir (AUC). As doses apropriadas desta combinação não foram estabelecidas. Consequentemente, não se recomenda a co-administração de Prezista™/ritonavir com lopinavir/ritonavir. saquinavir Em um estudo de interação entre Prezista™/ritonavir (400 mg duas vezes ao dia), saquinavir (1000 mg duas vezes ao dia) e ritonavir (100 mg duas vezes ao dia), a exposição ao darunavir foi reduzida em 26% na presença de saquinavir/ ritonavir; a exposição ao saquinavir não foi afetada pela presença de Prezista™/ritonavir. Não se recomenda combinar saquinavir e Prezista™, com ou sem dose baixa de ritonavir. atazanavir Um estudo de interação entre Prezista™/ritonavir (400/100 mg duas vezes ao dia) e atazanavir (300 mg uma vez ao dia) demonstrou que a exposição sistêmica ao darunavir e atazanavir não foi signifi cantemente afetada quando ambos foram co-administrados. O atazanavir pode ser co-administrado com Prezista™/ritonavir. indinavir Em um estudo de interação entre Prezista™/ritonavir (400/100 mg duas vezes ao dia) e indinavir (800 mg duas vezes ao dia), a exposição ao darunavir foi aumentada em 24% na presença de indinavir; a exposição ao indinavir foi aumentada em 23% na presença de Prezista™/ritonavir. Quando co-administrado com Prezista™/ritonavir, um ajuste na dose de indinavir de 800 mg duas vezes ao dia para 600 mg duas vezes ao dia pode ser justificado em caso de intolerância. Outros Inibidores de Protease A co-administração de Prezista™/ritonavir e de outros Inibidores de Protease além de lopinavir/ritonavir, saquinavir, atazanavir e indinavir não foi estudada. Portanto, tal co-administração não é recomendada. Outros medicamentos Antiarrítmicos (bepridil, lidocaína sistêmica, quinidina e amiodarona) A exposição a bepridil, lidocaína, quinidina e amiodarona pode ser aumentada quando co-administrados com Prezista™/ritonavir. Recomenda-se cautela e o monitoramento terapêutico de antiarrítmicos, quando disponível. digoxina Em um estudo de interação com Prezista™/ritonavir (600/100 mg 2 vezes ao dia) e uma dose única de digoxina (0,4 mg) mostrou um aumento da AUClast de 77% (a razão da média dos mínimos quadrados (LSM) foi de 1,77 com IC de 90% de 0,90 a 3,50). Recomenda-se que uma dose mais baixa de digoxina deve ser inicialmente prescrita e deve haver titulação de dose para que se obtenha o efeito cínico desejado quando co-administrada com Prezista ™/ritonavir. A concentração sérica de digoxina deve ser monitorada para auxiliar na titulação. Anticoagulantes As concentrações de varfarina podem ser afetadas quando ela é co-administrada com Prezista™/ritonavir. Recomenda- se que a razão normalizada internacional (INR) seja monitorada quando a varfarina é combinada com Prezista™/ritonavir. Anticonvulsivantes (fenobarbital, fenitoína e carbamazepina) fenobarbital e fenitoína O fenobarbital e a fenitoína são indutores das enzimas do citocromo P450. Prezista™/ritonavir não devem ser usados em combinação com esses medicamentos, pois a co-administração pode causar reduções significantes nas concentrações plasmáticas de darunavir, resultando em perda do efeito terapêutico de Prezista™. Carbamazepina Um estudo de interação entre Prezista™/ritonavir (600/100 mg 2 vezes ao dia) e a carbamazepina (200 mg 2 vezes ao dia) mostrou que a exposição ao darunavir, administrado concomitantemente ao ritonavir não foi afetada pela carbamazepina. A exposição ao ritonavir (AUC12h) diminuiu em 49%. Para a carbamazepina, a AUC12h aumentou em 45%. Não se recomenda ajuste de dose para Prezista™/ritonavir. Se houver necessidade de associar Prezista™/ ritonavir e a carbamazepina, os pacientes devem ser monitorados para eventos adversos potenciais relacionados à carbamazepina. As concentrações da carbamazepina devem ser monitoradas e a sua dose deve ser titulada para uma resposta adequada. Com base nesses achados, a dose da carbamazepina pode precisar ser diminuída em 25% a 50% na presença de Prezista™/ritonavir. Bloqueadores de canais de cálcio A exposição aos bloqueadores de canal de cálcio (por exemplo, felodipina, nifedipina, nicardipina) pode aumentar quando Prezista™/ritonavir é co-administrado. Cautela é justifi cada e recomenda-se um monitoramento clínico cuidadoso. claritromicina Um estudo de interação entre Prezista™/ritonavir (400/100 mg duas vezes ao dia) e claritromicina (500 mg duas vezes ao dia) mostrou um aumento de 57% na exposição à claritromicina, enquanto que a exposição ao darunavir não foi afetada. Para pacientes com disfunção renal, uma redução da dose de claritromicina deve ser considerada. dexametasona A dexametasona sistêmica induz a isoenzima CYP3A e, dessa forma, reduz a exposição ao darunavir, o que pode resultar em perda de seu efeito terapêutico. Portanto, essa combinação deve ser usada com cautela. propionato de fl uticasona O uso concomitante de propionato de fl uticasona por inalação e Prezista™/ritonavir pode aumentar as concentrações plasmáticas de propionato de fl uticasona. Alternativas devem ser consideradas, particularmente para uso a longo prazo. Inibidores da HMG-CoA redutase lovastatina e sinvastatina Os inibidores da HMG-CoA redutase, tais como lovastatina e sinvastatina, são altamente dependentes do metabolismo pela CYP 3A4 e, portanto, é esperado um aumento acentuado das concentrações plasmáticas quando co-administrados com Prezista™/ritonavir. As concentrações aumentadas de inibidores da HMG-CoA redutase podem causar miopatia, incluindo rabdomiólise. Portanto, o uso concomitante de Prezista™/ritonavir com lovastatina e sinvastatina não é recomendado. atorvastatina Os resultados de um estudo de interação com atorvastatina mostraram que a atorvastatina (10 mg uma vez ao dia) em combinação com Prezista™/ritonavir (300/100 mg duas vezes ao dia) fornece uma exposição à atorvastatina que é apenas 15% menor do que a obtida com a atorvastatina (40 mg uma vez ao dia) isolada. Quando a administração de atorvastatina e de Prezista™/ritonavir for desejada, recomenda-se iniciar com uma dose de 10 mg de atorvastatina uma vez ao dia. Um aumento gradual da dose de atorvastatina pode ser feito até a resposta clínica. pravastatina Prezista™/ritonavir (600/100 mg duas vezes ao dia) aumentaram em aproximadamente 80% a exposição a uma dose única de pravastatina (40 mg), mas apenas em um subgrupo de pacientes. Quando a administração da pravastatina e de Prezista™/ritonavir for necessária, recomenda-se iniciar com a dose mais baixa possível da pravastatina e titular até os efeitos clínicos desejados com monitoração da segurança. Antagonistas de receptor H2 e inibidores de bomba de próton A co-administração de omeprazol (20 mg uma vez ao dia) ou ranitidina (150 mg duas vezes ao dia) e Prezista™/ ritonavir (400/100 mg duas vezes ao dia) não afetou a exposição ao darunavir. Com base nesses resultados, Prezista ™/ritonavir pode ser co-administrado com antagonistas de receptor H2 e inibidores de bomba de próton sem ajustes da dose. Imunossupressores (ciclosporina, tacrolimo, sirolimo) A exposição a ciclosporina, tacrolimo ou sirolimo pode estar aumentada quando esses fármacos são co-administrados com Prezista™/ritonavir. Recomenda-se o monitoramento terapêutico do agente imunossupressor quando co-administrado com Prezista™/ritonavir. cetoconazol, itraconazol e voriconazol O cetoconazol, o itraconazol e o voriconazol são inibidores potentes assim como substratos de CYP3A. O uso sistêmico concomitante de cetoconazol, itraconazol ou voriconazol e Prezista™/ritonavir pode aumentar as concentrações plasmáticas de darunavir. Simultaneamente, as concentrações plasmáticas de cetoconazol, itraconazol ou voriconazol podem ser aumentadas pelo Prezista™/ritonavir. Isso foi confi rmado em um estudo de interação onde a administração concomitante de cetoconazol (200 mg duas vezes ao dia) com Prezista™/ritonavir (400/100 mg duas vezes ao dia) aumentou a exposição ao cetoconazol e ao darunavir em 212% e 42% respectivamente. Quando a co-administração for necessária, a dose diária de cetoconazol ou itraconazol não deve exceder 200 mg. Embora outras enzimas além da CYP3A também estejam envolvidas no metabolismo do voriconazol, um aumento da exposição ao voriconazol pode ser esperado quando co-administrado com Prezista™/ritonavir. Metadona. Um estudo de interação investigando o efeito de Prezista™/ritonavir (600/100 mg duas vezes ao dia) sobre a terapia de manutenção de metadona estável demonstrou uma diminuição da AUC de 16% para R-metadona. Baseado na farmacocinética e nos achados clínicos, não é necessário ajuste de dose da metadona quando iniciar a co-administração com Prezista™/ritonavir. Entretanto, recomenda-se um monitoramento clínico quando a terapia de manutenção precisar ser ajustada em alguns pacientes. Contraceptivos a base de estrogênio Os resultados de um estudo de interação entre Prezista™/ritonavir (600/100 mg duas vezes ao dia) e etinilestradiol e noretindrona demonstrou que a exposição sistêmica a etinilestradiol e noretindrona no estado de equilíbrio foi diminuída para 44% e 14%, respectivamente. Portanto, recomenda-se o uso de métodos contraceptivos nãohormonais alternativos. Inibidores de PDE-5 Em um estudo de interação, foi observada uma exposição sistêmica comparável à sildenafi la para uma dose única de 100 mg de sildenafi la isolada e de 25 mg de sildenafi la co-administrada com Prezista™/ritonavir (400/100 mg duas vezes ao dia). O uso concomitante de inibidores de PDE-5 com Prezista™/ritonavir deve ser realizado com cautela. Se o uso concomitante de Prezista™/ritonavir com sildenafi la, vardenafi la ou tadalafi la for indicado recomenda-se uma única dose de sildenafi la não excedendo 25 mg em 48horas, uma dose única de vardenafila não excedendo 2,5 mg em 72 horas ou uma dose única de tadalafi la não excedendo 10 mg em 72 horas. Rifabutina A rifabutina é um substrato de enzimas do citocromo P450. Em um estudo de interação, um aumento da exposição sistêmica ao darunavir em 57% foi observado, quando Prezista™/ritonavir (600/100 mg duas vezes ao dia) foi administrado com a rifabutina (150 mg uma vez em dias alternados). Com base no perfi l de segurança de Prezista™/ritonavir, o aumento da exposição ao darunavir na presença da rifabutina não justifi ca o ajuste de dose de Prezista™/ritonavir. O estudo de interação mostrou exposição sistêmica equivalente para a rifabutina entre o tratamento com 300 mg uma vez ao dia isoladamente e com 150 mg em dias alternados em associação a Prezista™/ ritonavir (600/100 mg duas vezes ao dia) com aumento da exposição ao metabólito ativo 25-O-desacetilrifabutina. A redução da dose da rifabutina em 75% da dose usual de 300 mg/dia (isto é, rifabutina 150 mg em dias alternados) e aumento da monitoração para eventos adversos relacionados à rifabutina é justifi cada em pacientes que recebem a associação. Inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS) Em um estudo de interação entre paroxetina (20 mg uma vez ao dia) ou sertralina (50 mg uma vez ao dia) e Prezista™/ ritonavir (400/100 mg duas vezes ao dia), a exposição ao darunavir não foi afetada pela presença de sertralina ou paroxetina. A exposição à sertralina e à paroxetina foi reduzida em 49% e 39%, respectivamente, na presença de Prezista ™/ritonavir. Se os ISRS forem administrados com Prezista™/ritonavir, recomenda-se uma titulação cuidadosa da dose do ISRS com base na avaliação clínica da resposta antidepressiva. Além disso, os pacientes em dose estável de sertralina ou paroxetina que iniciarem o tratamento com Prezista™/ritonavir devem ser monitorados quanto a resposta antidepressiva.