Características farmacológicas primosiston

Farmacodinâmica
– Hemorragia uterina disfuncional
A hemorragia uterina disfuncional, que é caracterizada primariamente pela ausência da ovulação, é devida a um distúrbio da função ovariana.
Quando ocorre um distúrbio central, o folículo involui, não ocorrendo a formação do corpo lúteo e consequentemente a não produção de progesterona. Sob a influência de estrogênios isolados ocorre a hiperproliferação do endométrio seguida de sangramento contínuo devido à proliferação anormal da mucosa.
Esse fenômeno é visto principalmente no início e fim do período da maturidade sexual (sangramento na puberdade e pré-menopausa). Pode resultar em perda sanguínea substancial, ocasionando prejuízos (por exemplo, anemia ferropriva) para a saúde da mulher.
Devido à sua intensa atividade progestogênica e atividade estrogênica paralela, Primosiston® alivia os distúrbios cíclicos dentro de poucos dias.
O endométrio que estava alterado de forma anormal, é quase que completamente transformado e, quando cessa o efeito do medicamento, ocorre descamação e eliminação na forma de sangramento por privação semelhante à menstruação.

– Antecipação da menstruação
A administração prematura de Primosiston® suprime a ovulação. A descontinuação da terapia é seguida de sangramento por privação semelhante ao menstrual. O ciclo seguinte é novamente bifásico e sua duração é semelhante a dos ciclos anteriores ao tratamento.

– Retardamento da menstruação
Aproximadamente 14 dias após a ovulação ocorre a interrupção da produção de progestógeno e de estrogênio no corpo lúteo, promovendo o sangramento mensal. Primosiston® evita a descamação do endométrio resultante da ausência de estímulo ovariano, fazendo com que o próximo sangramento somente ocorra após a interrupção do tratamento.

Farmacocinética
– acetato de noretisterona
Após administração oral, o acetato de noretisterona (NETA) é rápida e completamente absorvido. Durante a absorção e no metabolismo de primeira passagem hepática, o acetato de noretisterona é hidrolizado à noretisterona, sua forma ativa, e ácido acético. Os níveis do pico plasmático da noretisterona são atingidos aproximadamente 2 horas após sua administração. A concentração diminui de maneira bifásica, com meias-vidas de 1 a 3 horas e aproximadamente 10 horas. Esses valores permanecem estáveis depois de repetidas ingestões, por vários meses. As concentrações plasmáticas individuais diferem de paciente para paciente. Este fato deve-se às diferenças na depuração hepática individual e na concentração de proteína de ligação específica – globulinas de ligação aos hormônios sexuais (SHBG). Aproximadamente 35% de noretisterona liga-se às SHBG e 61% à albumina.
Correspondentemente, a fração livre de noretisterona no plasma é de 3 a 4 %.
Após a ingestão de um comprimido de Primosiston®, o pico da concentração plasmática de noretisterona atinge aproximadamente 10 ng/ml em 1,5 a 3,0 horas.
A transformação da noretisterona em etinilestradiol “in vivo” tem sido descrita há muitos anos, mas não foi determinada quantitativamente.
Estudos recentes demonstraram que o acetato de noretisterona é parcialmente metabolizado a etinilestradiol. A partir da administração oral de um miligrama de acetato de noretisterona a humanos é formado o etinilestradiol, em quantidade equivalente a uma dose oral de aproximadamente 6 mcg.
Uma vez que a estrogenicidade da noretisterona já era conhecida e verificada na prática clínica, a recente descoberta das suas características metabólicas não modifica as recomendações de uso existentes.
Devido aos processos metabólicos durante a primeira passagem hepática, a biodisponibilidade absoluta da noretisterona é de aproximadamente 60%. Entretanto, pode ocorrer variação significativa. Medicamentos indutores das enzimas hepáticas diminuem sua biodisponibilidade. A noretisterona atravessa as barreiras hematoencefálica e placentária.
A noretisterona não é excretada na forma inalterada. É eliminada predominantemente na forma de metabólitos com anel-A reduzido e metabólitos hidroxilados, assim como seus conjugados (glicuronídeos e sulfatos), formados após sua biotransformação. Uma pequena fração de metabólitos bastante hidrossolúvel é eliminada lentamente do plasma (meia-vida de aproximadamente 42 a 82 horas). Essa fração é acumulada em 3 vezes após administração diária de noretisterona. A excreção dos metabólitos ocorre através da urina e fezes, em uma relação de 6:4, respectivamente. A meia-vida de eliminação renal é de 24 horas.

– etinilestradiol
O etinilestradiol é rápida e completamente absorvido, quando administrado por via oral. Após a ingestão de Primosiston® o nível sérico máximo de etinilestradiol é de aproximadamente 20 a 25 pg/ml e pode ser alcançado em 1 a 2 horas. Em seguida, seu nível sérico diminui de maneira bifásica, com meias-vidas de 1 a 2 horas e de aproximadamente 20 horas.
Por razões analíticas, esses parâmetros podem ser calculados apenas após a administração de altas doses. Foi determinado que o volume aparente de distribuição e a taxa de depuração sérica do etinilestradiol são de aproximadamente 5 l/kg e 5 ml/min/kg, respectivamente. O etinilestradiol apresenta alta ligação à albumina sérica, porém de forma não específica. Aproximadamente 2% da substância não se apresenta ligada a proteína plasmática.
Durante a absorção e metabolismo hepático de primeira passagem, o etinilestradiol é metabolizado, resultando em redução absoluta e variável da biodisponibilidade oral. O etinilestradiol não é excretado na forma inalterada, seus metabólitos são excretados por via urinária e biliar, em uma relação de 4:6, respectivamente. A meia-vida de eliminação é de aproximadamente 24 horas.
De acordo com a meia-vida sérica da fase de disposição final e a ingestão diária do etinilestradiol, verificou-se que os níveis séricos alcançam o estado de equilíbrio após 3 a 4 dias da administração e são maiores (30 a 40%), quando comparados a uma única dose administrada.
A biodisponibilidade absoluta do etinilestradiol está sujeita a considerável variação interindividual. Após administração oral, verificou-se que a biodisponibilidade média pode variar de 40 a 60 % da dose ingerida.
A disponibilidade sistêmica do etinilestradiol pode ser influenciada quando o produto é administrado concomitantemente com outras drogas. No entanto, não foi verificada interação entre o etinilestradiol e doses elevadas de vitamina C.
Durante o uso contínuo, o etinilestradiol induz a síntese hepática de globulinas de ligação aos hormônios sexuais (SHBG) e globulina de ligação a corticosteroides (CBG). No entanto, a extensão da indução de SHBG depende da estrutura química e da dose do progestógeno administrado concomitantemente ao etinilestradiol.

Dados de segurança pré-clínicos
Primosiston® comprimidos contém acetato de noretisterona e etinilestradiol. Uma vez que o acetato de noretisterona é hidrolisado in vivo a noretisterona, dados obtidos de estudos com noretisterona ou outro éster hidrolisável, por exemplo, enantato de noretisterona, foram também utilizados para caracterização toxicológica.
Em experimentos com animais sobre a tolerância sistêmica depois de repetida administração de etinilestradiol e noretisterona ou seus ésteres não foi observado nenhum achado que poderia indicar um risco particular do uso de Primosiston® em humanos. A princípio, entretanto, deve-se levar em consideração que esteroides sexuais podem estimular o crescimento de tecidos e tumores dependentes de hormônios. Estudos de efeitos genotóxicos in vitro e in vivo não indicaram um potencial mutagênico dos princípios ativos.
Estudos de toxicidade reprodutiva com acetato de noretisterona assim como com enantato de noretindrona levaram a sinais de masculinização em fetos femininos quando administrados em altas doses na fase de desenvolvimento dos órgãos genitais externos. Uma vez que os estudos epidemiológicos mostram que este efeito é relevante para humanos após utilização em altas doses, deve-se considerar que Primosiston® pode promover sinais de virilização em fetos femininos quando administrado durante a fase somática de diferenciação sexual a qual é dependente de hormônio (aproximadamente a partir do dia 45 da gestação). Além deste fato, não houve indicação de efeitos teratogênicos nos estudos pré-clínicos realizados com ésteres de noretisterona ou etinilestradiol.