Em um estudo com 255 pacientes com câncer renal metastático recebendo Proleukin® isoladamente, constatou-se uma incidência de morte de 4% relacionados ao uso do medicamento. Na avaliação de um grupo de 270 pacientes com melanoma metastático, foi observada uma incidência de morte de 2% relacionados ao uso do medicamento. Demonstrou-se que a frequência e gravidade das reações adversas estão relacionadas à dose e esquema posológico empregados.
A maioria das reações adversas são auto-limitadas e são usualmente, mas não invariavelmente, reversíveis em 2 a 3 dias após descontinuação da droga.
Exemplos de reações adversas com sequelas permanentes incluem: infarto do miocárdio, perfuração/infarto intestinal e gangrena.
As reações adversas graves mais frequentemente relatadas incluem hipotensão, disfunção renal com oligúria/anúria, dispneia ou congestão pulmonar e alterações no estado mental (ex.: letargia, sonolência, confusão e agitação).
Outros eventos adversos graves incluem isquemia do miocárdio, miocardite, gangrena, insuficiência respiratória necessitando de entubação, hemorragia gastrointestinal requerendo cirurgia, perfuração intestinal/íleo, coma, convulsões, septicemia e comprometimento renal requerendo diálise.
Os dados de reações adversas listados abaixo estão baseados em 525 pacientes (255 com câncer renal e 270 com melanoma metastático) tratados com o esquema posológico recomendado.
Dados envolvendo órgão ou sistema nos quais as reações ocorreram em número significativo estão enumerados na Tabela 1.
Tabela 1 – Ocorrência de reações adversas em >10% dos pacientes* (n=525)
| SISTEMA/ÓRGÃO | % DE PACIENTES | SISTEMA/ÓRGÃO | % DE PACIENTES |
| Gerais | Distúrbios Metabólico e Nutricional | ||
| Calafrio | 52 | Bilirrubinemia | 40 |
| Febre | 29 | Elevação da creatinina | 33 |
| Mal-estar | 27 | Edema periférico | 28 |
| Astenia | 23 | Elevação do AST | 23 |
| Infecção13 | 13 | Ganho de peso | 16 |
| Dor | 12 | Edema | 15 |
| Dor Abdominal | 11 | Acidose | 12 |
| distensão abdominal | 10 | Hipomagnesemia | 12 |
| Cardiovascular | Hipocalemia | 11 | |
| Hipotensão | 71 | Aumento da fosfatase alcalina | 10 |
| Taquicardia | 23 | Nervoso | |
| Vasodilatação | 13 | Confusão | 34 |
| Taquicardia supraventricular | 12 | Sonolência | 22 |
| Distúrbio cardiovascular (a) | 11 | Ansiedade | 12 |
| Arritmia | 10 | Vertigem | 11 |
| Digestivo | Respiratório | ||
| Diarreia | 67 | Dispneia | 43 |
| Vômito | 50 | Distúrbio pulmonar (b) | 24 |
| Náusea | 35 | Distúrbio respiratório (c) | 11 |
| Estomatite | 22 | Aumento da tosse | 11 |
| Anorexia | 20 | Rinite | 10 |
| Pele e anexos | |||
| Náusea e Vômito | 19 | Erupção | 42 |
| Hematológico | Prurido | 4 | |
| Trombocitopenia | 37 | Dermatite esfoliativa | 18 |
| Anemia | 29 | Urogenital | |
| Leucopenia | 16 | Oligúria | 63 |
(a) Distúrbio Cardiovascular: flutuações na pressão sanguínea, alterações assintomáticas do ECG e insuficiência cardíaca.
(b) Distúrbio Pulmonar: achados físicos associados com congestão pulmonar, estertores e roncos.
© Distúrbio Respiratório: SARA, infiltrados pulmonares (achados pulmonares) e alterações inespecíficas pulmonares.
Tabela 2 – Reações adversas com risco de morte (grau 4) (n= 525)
| SISTEMA/ÓRGÃO | Nº e (%) de PACIENTES | SISTEMA/ÓRGÃO | Nº e (%) de PACIENTES |
| Gerais | Distúrbio Metabólico e Nutricional | ||
| Febre | 5 (1%) | Bilirrubinemia | 13 (2%) |
| Infecção | 7 (1%) | Elevação da creatinina | 5 (1%) |
| Sepse | 6 (1%) | Elevação do AST | 3 (1%) |
| Cardiovascular | Acidose | 4 (1%) | |
| Hipotensão | 15 (3%) | Nervoso | |
| Taquicardia supraventricular | 3 (1%) | Confusão | 5 (1%) |
|
Distúrbio cardiovascular (a) |
7 (1%) | Estupor | 3 (1%) |
| Infarto do miocárdio | 7 (1%) | Coma | 8 (2%) |
| Taquicardia ventricular | 5 (1%) | Psicose | 7 (1%) |
| Parada cardíaca | 4 (1%) | Respiratório | |
| Digestivo | Dispneia | 5 (1%) | |
| Diarreia | 10 (2%) | Distúrbio respiratório (c) | 14 (3%) |
| Vômito | 7 (1%) | Apneia | 5 (1%) |
| Hematológico e linfático | Urogenital | ||
| Trombocitopenia | 5 (1%) | Oligúria | 33 (6%) |
| Distúrbios da coagulação (b) | 4 (1%) | Anúria | 25 (5%) |
| Insuficiência Renal Aguda | 3 (1%) |
(a)Distúrbio cardiovascular: flutuações na pressão sanguínea
(b)Distúrbio da coagulação: coagulopatia intravascular.
© Distúrbio Respiratório: SARA, insuficiência respiratória, intubação.
De acordo com a gravidade das reações adversas, as doses de Proleukin® devem ser suspensas e reiniciadas conforme parâmetros contidos na Tabela 3.
Tabela 3 – Suspender e reiniciar as doses de Proleukin® (aldesleucina/interleucina-2r) conforme esquema
| Órgão/sistema | Suspender dose devido à | Doses subsequentes podem ser dadas se | |
| Cardiovascular |
Fibrilação atrial, taquicardia, supraventricular, ou bradicardia que requeira tratamento ou é recorrente ou persistente P.A. sistólica < 90 mm Hg com aumento da necessidade de vasopressores Qualquer alteração no ECG consistente com infarto do miocárdio ou isquemia com ou sem dor torácica; suspeita de isquemia cardíaca.
|
Paciente está assintomático com recuperação plena para ritmo sinusal normal P.A. sistólica ≥ 90 mm Hg estável ou diminuindo a necessidade de vasopressores. Paciente está assintomático, I.A.M e miocardite foram descartadas, suspeita clínica de angina é baixa; não há evidência de hipocinesia ventricular |
|
| Pulmonar | Saturação de O2 < 94% respirando ar ambiente ou <90% com 2 litros O2, através de catéter nasal | Saturação O2 ≥ 94% respirando ar ambiente ou ≥ 90% com 2 litros de O2, através de catéter nasal. | |
| Sistema Nervoso Central | Alteração no estado mental, incluindo moderada confusão ou agitação | Alterações no estado mental completamente resolvidas | |
| Sistêmico | Sepse, paciente está clinicamente instável | Sepse foi resolvida, paciente está clinicamente estável, infecção em tratamento | |
| Urogenital |
Creatinina sérica ≥ 4,5 mg/dL ou creatinina sérica de 4 mg/dL na presença de gravesobrecarga de volume, acidose ou hiperpotassemia Persistente oligúria, diurese ≤ 10 mL/h por 16 a 24 horas com aumento da creatinina sérica |
Creatinina sérica < 4 mg/dL e o estado hidro-eletrolítico está estável. Diurese > 10 mL/h com diminuição da creatinina sérica > 1,5 mg/dL ou normalização da creatinina sérica |
|
| Digestivo | Sinais de insuficiência hepática incluindo encefalopatia, ascite, dor hepática e hipoglicemia. | Todos os sinais de insuficiência hepática estiverem normalizados (*) | |
| Sangue oculto nas fezes > 3-4+ repetidamente | Sangue oculto nas fezes negativo. | ||
| Pele | Dermatite bolhosa ou piora notável das condições pré-existentes da pele (evitar terapia com corticoide tópico) | Resolução de todos os sinais de dermatite bolhosa | |
(*) Descontinuar todo tratamento posterior para aquele curso. Considerar o início de novo curso de tratamento, ao menos 7 semanas, após cessar as reações adversas e a alta hospitalar.
Outros eventos adversos sérios foram derivados de estudos clínicos envolvendo mais de 1.800 pacientes tratados com IL-2r usando uma variedade de doses e esquemas. Cada um destes eventos ocorreu com uma frequência < 1% e incluem: insuficiência renal e hepática resultando em morte, úlcera duodenal, perfuração intestinal fatal, necrose intestinal, parada cardíaca, miocardite, taquicardia supraventricular, cegueira transitória ou permanente secundária à neurite ótica, hipertermia maligna, AVC, ataque isquêmico transitório, meningite, edema cerebral, pericardite, nefrite intersticial alérgica, fístula traqueo-esofágica, embolia pulmonar fatal, quadro depressivo grave conduzindo ao suicídio.
Exacerbação da doença auto-imune pré-existente (doença de Crohn e doença tireoideana) e reações adversas tardias ao contraste iodado. Em investigações clínicas tem sido observado vitiligo persistente, mas não progressivo, em pacientes com melanoma maligno tratados com IL-2r.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.