Propriedades farmacodinâmicas
Microbiologia
Mecanismo de ação
A retapamulina é um derivado semissintético do composto pleuromutilina, isolado por meio de fermentação por Clitopilus passeckerianus.
A retapamulina inibe, de maneira seletiva, a síntese da proteína bacteriana interagindo com a subunidade 50S do ribossomo bacteriano, de forma diferente dos sítios de ligação de outros antibióticos que interagem com o ribossomo.
Os dados indicam que o sítio de ligação envolve a proteína L3 do ribossomo e está na região do sítio P do ribossomo e do centro da peptidil transferase. Em virtude da ligação a esse sítio, as pleuromutilinas inibem a transferência de peptidil, bloqueiam parcialmente as interações no sítio P, e impedem a formação normal das subunidades ativas do ribossomo 50S e, portanto, parecem inibir a síntese da proteína bacteriana por múltiplos mecanismos.
Devido a esse modo de ação diferenciado, a resistência cruzada específica in vitro com retapamulina e outras classes de antibióticos é rara.
Efeitos farmacodinâmicos
A retapamulina mostrou-se ativa contra a maioria dos isolados de patógenos comuns da pele e de suas estruturas,
Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes, tanto in vitro quanto em estudos clínicos. No entanto, a retapamulina é clinicamente menos eficaz contra algumas cepas de Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA).
O fármaco também demonstra atividade in vitro contra algumas bactérias gram-positivas, gram-negativas e anaeróbicas.
A retapamulina é predominantemente bacteriostática contra S. aureus e S. pyogenes. A concentração bactericida mínima (CBM) contra S. aureus e S. pyogenes foi de 512 a 1.024 vezes mais alta do que a concentração inibitória mínima (CIM).
Os seguintes dados in vitro estão disponíveis, mas sua significância clínica é desconhecida: a retapamulina é ativa contra a maioria dos isolados de Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus viridans, Propionibacterium acnes, espécies de Peptostreptococcus, espécies de Prevotella, espécies de Fusobacterium e espécies de Porphyromonas.
Resistência
Devido a seu modo de ação diferenciado, a resistência cruzada específica in vitro com retapamulina e outras classes de antibióticos é rara.
A redução da atividade in vitro das pleuromutilinas é mediada através de mutações da proteína L3 do ribossomo. A presença do transportador ABC vgaAv reduz a atividade in vitro da retapamulina. A susceptibilidade a pleuromutilinas pode também ser afetada pelo Cfr rRNA metiltransferase, que confere resistência cruzada a fenicóis, lincosamidas e estreptogramina A no estafilococo.
A retapamulina demonstrou um baixo potencial de desenvolvimento de resistência in vitro. A CIM mais alta de retapamulina resultante da passagem serial de S. aureus e S. pyogenes na presença de concentrações inibitórias submínimas (sub-CIMs) de retapamulina foi de 2 μg/mL. Não se observou nenhum desenvolvimento de resistência durante o tratamento com retapamulina no programa de estudos clínicos do fármaco.
Propriedades farmacocinéticas
Absorção
Em um estudo feito com adultos sadios, a retapamulina em pomada a 1% foi aplicada diariamente na pele intacta e na pele ferida por abrasão sob oclusão por até sete dias. A exposição sistêmica após a aplicação tópica de retapamulina através da pele intacta foi muito baixa. A média geométrica do valor de Cmáx no plasma após a aplicação em uma área de 200 cm² de pele lesionada por abrasão foi de 9,75 ng/mL no dia 1 e de 8,79 ng/mL no dia 7. A exposição sistêmica individual máxima (Cmáx) após aplicação tópica única de retapamulina em pomada a 1% em uma área de 200 cm² de pele lesionada por abrasão foi de 22,1 ng/mL.
Obtiveram-se amostras de plasma de 516 pacientes adultos e pediátricos sob tratamento tópico com retapamulina duas vezes ao dia para o tratamento de lesões traumáticas com infecção secundária. A maioria das amostras (89%) ficou abaixo do limite de quantificação inferior (limite de quantificação inferior: 0,5 ng/mL). Das demais amostras que tinham concentrações mensuráveis (11%), a maioria (90%) apresentou concentrações de retapamulina inferiores a 2,5 ng/mL. A concentração máxima de retapamulina medida em adultos foi de 10,7 ng/mL, e em pacientes pediátricos (com idade entre 2-17 anos) foi de 18,5 ng/Ml
Crianças de até 2 anos de idade
Em um estudo pediátrico em que avaliou-se a farmacocinética de retapamulina em uso tópico, amostras de plasma foram obtidas de pacientes com idade entre 2 meses a 2 anos de idade. 46% das amostras apresentaram concentrações mensuráveis de retapamulina (entre 0,52 a 177.3 ng/mL), com a maioria (75%) apresentando concentrações <5,0 ng/mL.
2 a 9 meses de idade
Concentrações plasmáticas de retapamulina foram mensuráveis em 69% dos pacientes (n=20). Quatro amostras neste grupo (26,9 , 80,3 , 174,3 , e 177,3 ng/mL) tiveram a concentração mais alta que a maior concentração de retapamulina vista em pacientes pediátricos com idade entre 2-17 anos (18,5 ng/mL). A retapamulina não é indicada para pacientes pediátricos com menos de 9 meses de idade. (ver o item Posologia e Modo de Usar).
9 meses a 2 anos de idade
Concentrações plasmáticas de retapamulina foram mensuráveis em 32% dos pacientes (n=16). Uma amostra neste grupo (95,1 ng/mL) apresentou a concentração mais alta que a maior concentração de retapamulina vista em pacientes pediátricos com idade entre 2-17 anos (18,5 ng/mL). (ver o item Interações Medicamentosas)
Coadministração com cetoconazol
A coadministração de cetoconazol oral 200 mg duas vezes ao dia aumentou a ASC(0-24) média e a Cmáx em 81% após aplicação tópica de retapamulina em pomada a 1% sobre a pele, lesionada por abrasão, de homens adultos sadios. Co-administração de retapamulina e inibidores da CYP3A4 como cetoconazol não foi estudada em crianças. Devido à baixa exposição sistêmica após aplicação tópica em pacientes adultos e pediátricos com 2 ou mais anos de idade, ajustes de dose de retapamulina são desnecessários nestes pacientes quando o fármaco é coadministrado com inibidores de CYP3A4 (ver o item Interações Medicamentosas).
Para crianças com menos de 2 anos de idade, veja o item Interações Medicamentosas
Distribuição
A distribuição da retapamulina pelos tecidos não foi investigada em seres humanos.
A retapamulina mostra ligação de aproximadamente 94% com as proteínas plasmáticas humanas.
Metabolismo
Investigou-se o metabolismo da retapamulina em seres humanos usando-se apenas metodologias não quantitativas. Dois metabólitos monoxigenados secundários foram detectados no plasma de indivíduos sadios. Encontraram-se, na urina, dois metabólitos N-desmetilados e numerosos produtos da monoxigenação, bem como produtos de oxidação adicionais.
Em estudos sobre hepatócitos humanos in vitro, as principais vias de metabolismo foram a monoxigenação e a dioxigenação. A principal enzima responsável pelo metabolismo da retapamulina em microssomas hepáticos humanos é a CYP3A4. Foram geradas, na pele humana recém-excisada, quantidades muito baixas de três metabólitos monoxigenados.
Eliminação
Não há dados sobre a eliminação da retapamulina em seres humanos.
Características farmacológicas altargo
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