Características farmacológicas rasilez

Classe farmacoterapêutica: inibidor de renina; código ATC: C09XA02.
Mecanismo de ação
Rasilez® é um inibidor direto seletivo e potente, não peptídico, ativo oralmente, da renina humana. Rasilez® atinge o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) no ponto de ativação por ligação à enzima renina, bloqueando a conversão de angiotensinogênio em angiotensina I e reduzindo os níveis de atividade plasmática de renina (APR), angiotensina I e angiotensina II.

Farmacodinâmica
A renina é secretada pelo rim em resposta à redução no volume sanguíneo e na perfusão renal. Essa resposta inicia um ciclo que inclui o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) e um ciclo de realimentação homeostático. A renina cliva o angiotensinogênio formando o decapeptídeo inativo, a angiotensina I (Ang I). A Angiotensina I é convertida em um octapeptídeo ativo, a angiotensina II (Ang II), pela enzima conversora de angiotensina (ECA) e também por vias não ECA dependentes. A Angiotensina II é um potente vasoconstritor e promove a liberação de catecolaminas da medula adrenal e das terminações nervosas pré-juncionais. Ela também estimula a secreção de aldosterona e a reabsorção de sódio. Juntos, esses efeitos aumentam a pressão arterial. O aumento crônico de Angiotensina II resulta em uma expressão de marcadores e mediadores da inflamação e fibroses associados com o dano de órgãos alvo. A Ang II também inibe a liberação de renina, fornecendo, assim, uma reação negativa ao sistema. A atividade da renina plasmática (ARP) elevada foi independentemente associada ao aumento do risco cardiovascular em pacientes hipertensos e normotensos.
Todos os agentes que inibem este sistema, incluindo inibidores da renina, suprimem o ciclo de realimentação negativo, conduzindo a um aumento compensatório na concentração da renina plasmática. Quando esse aumento ocorre durante o tratamento com inibidores da ECA e bloqueadores de receptores de angiotensina (BRAs, ele é acompanhado de aumento da atividade plasmática da renina (APR). Entretanto, durante o tratamento com alisquireno, os efeitos do ciclo de realimentação são neutralizados. Como resultado, APR, Ang I, e Ang II são todas reduzidas, quando alisquireno é usado como monoterapia ou em combinação com outros agentes anti-hipertensivos.
O tratamento com Rasilez® reduz a APR em pacientes hipertensos. Nos estudos clínicos, as reduções da APR variaram aproximadamente de 50 a 80%. Não foram relacionados com a dose e não se correlacionam com reduções da pressão arterial. As implicações clínicas das diferenças no efeito sobre a APR não são conhecidas. Reduções similares foram observadas quando o alisquireno foi combinado com outros medicamentos anti-hipertensivos.
Os efeitos do alisquireno nos outros componentes do SRAA, por exemplo, nas vias ECA e não ECA, não são conhecidos.

Farmacocinética
Absorção
Após absorção oral, o pico das concentrações plasmáticas de alisquireno é alcançado depois de 1 a 3 horas. A biodisponibilidade absoluta de alisquireno é 2,6%. A alimentação reduz o Cmax e a exposição (ASC), mas tem um impacto mínimo sobre a farmacodinâmica, portanto, pode ser administrada sem respeitar a alimentação. Quando administrado com uma refeição rica em gordura, a ASC média e a Cmáx do alisquireno foram reduzidas em 71% e 85%, respectivamente. Nos estudos clínicos, o alisquireno foi administrado sem exigir uma relação fixa com as refeições. As concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio são alcançadas em aproximadamente 5 a 7 dias se administrado uma vez ao dia e os níveis no estado de equilíbrio são aproximadamente duas vezes maiores que os obtidos com a dose inicial.

Transportadores
Em estudos pré-clínicos a MDR1/Mdr1a/1b (Pgp) foi encontrada ser o principal sistema de efluxo envolvido na absorção intestinal e excreção biliar de alisquireno.

Distribuição
O alisquireno é distribuído de maneira sistêmica e uniforme após a administração oral. Após administração intravenosa, o volume médio de distribuição no estado de equilíbrio é de aproximadamente 135 L, indicando que o alisquireno se distribui extensivamente no espaço extravascular. A ligação às proteínas plasmáticas é moderada (47 a 51%) e independente de sua concentração.

Metabolismo e eliminação
A meia-vida de eliminação é de aproximadamente 40 horas (variando de 34 a 41 horas). O alisquireno é eliminado principalmente como um composto inalterado nas fezes (78%). Aproximadamente 1,4% da dose oral total é metabolizada. A enzima responsável pela metabolização é a CYP3A4. Aproximadamente 0,6% da dose é recuperada na urina após administração oral. Após administração intravenosa, o clearance (depuração) plasmático médio é de aproximadamente 9 L/h.

Linearidade/não linearidade
O pico das concentrações plasmáticas (Cmáx) e a exposição (ASC) de alisquireno aumentam linearmente com o aumento da dose no intervalo de 75 a 600 mg.

População especial
Rasilez® é um tratamento anti-hipertensivo efetivo administrado uma vez ao dia em pacientes adultos, independente do sexo, idade, índice de massa corpórea e raça.

Insuficiência renal
A farmacocinética do alisquireno foi avaliada em pacientes com variados níveis de insuficiência renal. A ASC relativa e a Cmáx de alisquireno em indivíduos com insuficiência renal variaram entre 0,8 a duas vezes quando comparados aos indivíduos sadios após a administração de uma dose única e no estado de equilíbrio. Porém, essas alterações observadas não estão correlacionadas com a gravidade da insuficiência renal. Não é necessário nenhum ajuste de dose inicial de Rasilez® em pacientes com insuficiência renal leve a moderada. O uso de Rasilez® não é recomendado em pacientes com insuficiência renal grave (TFG < 30 mL/min) (vide “Posologia e modo de usar” e “Advertências e precauções”).
A farmacocinética do alisquireno foi avaliada em pacientes com Doença Renal em Estágio Terminal (DRET) submetidos à hemodiálise. A administração de uma dose oral única de 300 mg de alisquireno foi associada com pequenas alterações na farmacocinética de alisquireno (alteração no Cmáx de menos de 1,2 vezes; aumento da ASC de até 1,6 vezes) em comparação com indivíduos saudáveis pareados. O tempo de hemodiálise não alterou significativamente a farmacocinética de alisquireno em pacientes com DRET. Portanto, nenhum ajuste da dose é justificado em pacientes com DRET submetidos à hemodiálise.

Insuficiência hepática
A farmacocinética do alisquireno não foi significativamente afetada em pacientes com doença hepática leve a grave. Consequentemente, não é necessário nenhum ajuste na dose inicial de Rasilez® em pacientes com insuficiência hepática leve a grave (vide “Posologia e modo de usar”).

Pacientes idosos (com 65 anos ou mais)
Não é necessário ajuste de dose inicial de Rasilez® para pacientes idosos (vide “Posologia e modo de usar”).

Pacientes pediátricos
A farmacocinética do alisquireno foi avaliada em um estudo farmacocinético de 8 dias com 39 pacientes pediátricos hipertensos de 6 a 17 anos de idade. O alisquireno foi administrado em doses diárias de 2 mg/kg ou 6 mg/kg, na forma de minicomprimidos (3,125 mg/minicomprimido). Os parâmetros farmacocinéticos do alisquireno foram similares aos observados nos adultos, e os resultados deste estudo não sugerem que a idade, o peso corporal ou o sexo tenham qualquer efeito significativo sobre a exposição sistêmica de alisquireno.
Em um estudo duplo-cego, randomizado, de 8 semanas com alisquireno em monoterapia em 267 pacientes pediátricos hipertensos de 6 a 17 anos de idade, as concentrações mínimas em jejum de alisquireno no Dia 28 demonstraram níveis mínimos de exposição à droga comparáveis aos observados em outros estudos utilizando doses semelhantes de alisquireno, tanto em adultos como em crianças. Neste estudo, existem 3 grupos de doses de alisquireno administradas de acordo com o peso (vide “Resultados de Eficácia”).
Os resultados de um estudo in vitro de MDR1 (Pgp) no tecido humano sugeriu uma idade e tecido padrão dependente da maturação de MDR1. A alta variabilidade interindividual dos níveis de expressão de mRNA foi observada (até 600 vezes). Expressão hepática MDR1 mRNA foi significativamente menor nas amostras de fetos, recém-nascidos e bebês de até 23 meses.
A idade em que MDR1 (Pgp) está madura não pode ser determinada. Existe um potencial de superexposição para o alisquireno em crianças com MDR1 imaturo (vide “Transportadores” acima, “Posologia e modo de usar”, “Contraindicações” e “Dados de segurança pré-clínicos”).

Dados de segurança pré-clínicos
Carcinogenicidade
O potencial carcinogênico foi avaliado em um estudo de 2 anos em ratos e de 6 meses em camundongos transgênicos. Nenhum potencial carcinogênico foi detectado. Alterações inflamatória e proliferativa foram observadas no trato gastrintestinal inferior com doses de 750 ou 1.500 mg/kg/dia em ambas as espécies. Embora não haja aumentos estatisticamente significantes na incidência de tumor associado com a exposição ao alisquireno, foi observada hiperplasia da mucosa epitelial (com ou sem erosão/ulceração) no trato gastrintestinal inferior em doses de 750 ou mais mg/kg/dia nas duas espécies, com um adenoma de cólon identificado em um rato e um adenocarcinoma cecal, identificado em outro, tumores raros nas espécies de ratos estudados. Com base na exposição sistêmica (ASC0-24h), 1.500 mg/kg/dia em ratos é aproximadamente 4 vezes, e em camundongos aproximadamente 1,5 vezes, a dose máxima humana recomendada (300 mg alisquireno/dia). A hiperplasia da mucosa do ceco ou do cólon nos ratos também foi observada em doses orais de 250 mg/kg/dia (a dose mais baixa testada) assim como nas doses mais altas em 4 e 13 semanas de estudo. Concentrações fecais locais na dose de nível de não evento adverso 250 mg/kg/dia em estudos de carcinogenicidade em ratos foram 16 a 24 vezes mais altas que no homem, na maior dose clínica recomendada de 300 mg. Os resultados de um estudo de toxicidade oral subsequente de 104 semanas em macacos saguis mostram a ausência de qualquer mudança histopatológica no trato gastrintestinal relacionada ao tratamento com doses de 10 e 20 mg/kg/dia. Margens de segurança obtidas em humanos na dose de 300 mg foram 9 – 11 vezes baseadas em concentrações fecais ou em 6 vezes baseadas em concentrações na mucosa, em comparação ao nível de não evento adverso de 250 mg/kg/dia no estudo de carcinogenicidade em ratos.
Mutagenicidade
O alisquireno foi isento de qualquer potencial mutagênico em estudos in vitro e in vivo de mutagenicidade. Os estudos incluíram ensaios in vitro em bactérias e células de mamíferos e in vivo, avaliações em ratos.

Toxicidade reprodutiva
Estudos de toxicidade reprodutiva com alisquireno não revelaram qualquer evidência de toxicidade embriofetal ou teratogenicidade com doses de até 600 mg/kg/dia em ratos ou 100 mg/kg/dia em coelhos. Doses de até 250 mg/kg/dia não afetaram a fertilidade e o desenvolvimento pré e pós-natal de ratos. As doses em ratos e coelhos foram 6 – 16 e 6 vezes, respectivamente, a dose máxima recomendada para humanos (300 mg) com base em mg/m2 (cálculos considerando um paciente com 50 kg).

Estudos em animais jovens
Estudos de toxicidade em ratos jovens indicaram que a exposição excessiva de alisquireno (> 400 vezes maior em ratos com 8 dias de idade, em comparação com ratos adultos) e a toxicidade associada são causadas por MDR1 imatura. Isto sugere que, em pacientes pediátricos com MDR1 imatura, há um potencial para a superexposição de alisquireno e toxicidade associada (vide “Características farmacológicas”).