A ciclesonida (epímero-R puro) pertence a uma nova classe de glicocorticoides inalatórios não-halogenados com ativação em território pulmonar.
O fármaco é dissolvido em uma solução não-halogenada e liberada através de um inalador pressurizado, resultando em um aerossol extrafino. Alvesco® possui uma alta (~50%) fração de partículas inaláveis < 4,7 ∝m, com a fração principal variando entre 1,1 – 2,1∝m, promovendo, portanto, uma melhoria no alcance do fármaco aos pulmões, com menor depósito na orofaringe do que as formulações em suspensão de outros corticosteroides inalatórios.
Propriedades farmacodinâmicas
A ciclesonida demonstra baixa afinidade de ligação com o receptor de glicocorticoide. Uma vez inalada, a ciclesonida é enzimaticamente convertida nos pulmões para o seu principal metabólito (C21-des-metilpropionil-ciclesonida ou simplesmente des-ciclesonida), que possui uma forte atividade anti-inflamatória e é considerado o metabólito ativo.
Em três estudos clínicos, a ciclesonida demonstrou redução da resposta das vias respiratórias ao monofosfato de adenosina em pacientes hiper-responsivos. Em outro estudo, o pré-tratamento com ciclesonida durante 7 dias atenuou significativamente as reações imediata e tardia seguidas aos testes com alérgenos inalatórios. O tratamento com ciclesonida inalatória também proporcionou atenuação do aumento das células inflamatórias (eosinófilos totais) e dos mediadores da inflamação no escarro induzido.
Com a finalidade de avaliar a segurança da ciclesonida inalatória, um estudo controlado comparou a área sob a curva de 24 horas do cortisol plasmático em 26 pacientes adultos asmáticos em 7 dias de tratamento. Comparado com placebo, o tratamento com ciclesonida 320, 640 e 1280 mcg/dia não reduziu de forma estatisticamente significativa as médias de cortisol plasmático de 24 horas (AUC(0-24)/24 horas) e tampouco foi observado efeito dose-dependente.
Em um estudo com 164 pacientes asmáticos adultos de ambos os sexos administrou-se ciclesonida em doses de 320 ou 640 mcg/dia durante 12 semanas. Após estimulação com 1 e 250 mcg de cosintropina não se observaram mudanças significativas versus placebo nos níveis do cortisol plasmático.
Estudos duplo-cegos controlados com placebo em adultos e crianças, de 12 semanas de duração, demonstraram que o tratamento com ciclesonida resulta em melhora da função pulmonar avaliada por VEF1 e pico do fluxo expiratório, melhor controle dos sintomas da asma e diminuição da necessidade de beta-2-agonista inalatório.
Propriedades farmacocinéticas
A ciclesonida vem incorporada ao propelente HFA-134a e a etanol como uma solução para aerossol, com relação linear entre diferentes doses, força do jato e exposição sistêmica.
-Absorção: Estudos de administração oral e intravenosa de ciclesonida marcada radioativamente demonstraram absorção oral incompleta (24,5%). A biodisponibilidade oral tanto da ciclesonida quanto do metabólito ativo é irrelevante (<0,5% para ciclesonida, <1% para o metabólito).
Com base em um estudo com gamacintilografia, a deposição pulmonar em indivíduos saudáveis é de 52%. De acordo com este resultado, a biodisponibilidade sistêmica do metabólito ativo é maior que 50% quando a ciclesonida é administrada por meio de inalador dosimetrado. Como a biodisponibilidade oral para o metabólito ativo é menor que 1%, a parte ingerida da ciclesonida inalada não contribui para a absorção sistêmica.
-Distribuição: após administração intravenosa em indivíduos sadios, a fase inicial de distribuição da ciclesonida foi rápida e coerente com sua alta lipofilia. O volume médio de distribuição é de 2,9 l/kg. O clearance sérico total da ciclesonida é alto (média de 2,0 l/h.kg), indicando alta metabolização hepática. A porcentagem de ligação da ciclesonida às proteínas plasmáticas é de 99% e a do metabólito ativo, de 98-99%, indicando uma ligação quase completa da ciclesonida circulante e do metabólito ativo às proteínas plasmáticas. Somente a fração livre do fármaco na circulação sistêmica está disponível para efeitos farmacodinâmicos adicionais, o que explica o baixo potencial de supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal da ciclesonida.
Estudos de distribuição quantitativa tecidual em ratos demonstraram uma notável afinidade da ciclesonida marcada radioativamente ao pulmão. A maior parte dessa radioatividade pode ser atribuída ao metabólito biologicamente ativo e ao seu éster lipofílico de ácido graxo conjugado.
-Metabolismo: A ciclesonida é primariamente hidrolisada em seu metabólito biologicamente ativo pelas enzimas esterases nos pulmões. A investigação da enzimologia do metabolismo adicional pelos microssomos do fígado humano demonstrou que este composto é metabolizado principalmente em metabólitos inativos hidroxilados pela catálise do CYP3A4. Além disso, detectou-se no pulmão o éster lipofílico de ácido graxo conjugado reversível do metabólito ativo.
-Excreção: A ciclesonida é predominantemente excretada nas fezes (67%) após administração oral e intravenosa, indicando que a excreção biliar é a maior via de eliminação.
-Características farmacocinéticas em pacientes:
-Pacientes asmáticos: A ciclesonida não demonstrou alterações farmacocinéticas em pacientes com asma leve, quando comparada a indivíduos sadios.
-Pacientes idosos: De acordo com as características farmacocinéticas do produto, a idade não tem influência sobre a exposição sistêmica do metabólito ativo.
-Insuficiência renal ou hepática: A redução da função hepática pode afetar a eliminação de corticosteroides. Em um estudo com pacientes com insuficiência hepática sofrendo de cirrose hepática observou-se uma exposição sistêmica maior ao metabólito ativo.
Em virtude da ausência de eliminação renal do metabólito ativo, não se realizaram estudos em pacientes com insuficiência renal.
-Crianças: Em dois estudos de segurança e eficácia conduzidos em pacientes asmáticos de 4 a 11 anos de idadeobtiveram-se 53 amostras de soro para análises farmacocinéticas. Os parâmetros farmacocinéticos do metabólito ativo (M1; des-ciclesonida) foram similares em crianças e adultos.
Dados pré-clínicos de segurança
O propelente HFA-134a (norflurano) demonstrou não ter efeito tóxico sob elevadas concentrações de vapor. As concentrações testadas em uma ampla variedade de espécies animais expostos por um período de 2 anos foram bastante superiores àquelas experimentadas pelos pacientes.
Em estudos de toxicidade reprodutiva em animais, os glicocorticosteroides têm demonstrado induzir malformações (fenda palatina, malformações ósseas). Entretanto, estes resultados em animais não parecem ser relevantes nas doses recomendadas para seres humanos.
Os dados pré-clínicos com ciclesonida não revelam risco especial para seres humanos segundo estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade ou potencial carcinogênico.
Características farmacológicas alvesco
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