O local de ação da escina é a parede vascular. Quando do aumento de permeabilidade resultante do processo inflamatório, a escina inibe a exsudação, reduzindo o extravasamento de líquido nos espaços tissulares e acelera a reabsorção do edema existente. O mecanismo de ação é baseado na alteração da permeabilidade dos capilares envolvidos. Além disso, a escina promove resistência capilar, inibe processos inflamatórios e melhora a microcirculação.
O salicilato de dietilamônio (DEAS) tem um pronunciado efeito analgésico. Ele penetra livremente através da pele e exerce sua ação analgésica profundamente na área afetada. A ação antiflogística adicional do DEAS melhora o efeito anti-inflamatório da escina e assim combate os fatores etiológicos da doença.
Em três estudos de farmacologia humana randomizados duplo-cegos e controlados por placebo, com adoção do modelo de hematoma induzido experimentalmente (hematoma por injeção), foi possível demonstrar o efeito de Reparil® Gel com avaliação da sensibilidade e absorção do hematoma.
Durante as primeiras 24 horas de tratamento e também em um período de 19 dias, observou-se uma diminuição significativa da intensidade da sensibilidade em comparação com placebo e também com as substâncias isoladas: escina e DEAS. O efeito de cada uma das duas substâncias isoladas foi, por sua vez, significativamente melhor que o de placebo. A comparação entre Reparil® Gel e diclofenaco revelou uma tendência para superioridade.
Propriedades farmacocinéticas
Para pesquisar sua absorção percutânea, aplicou-se 3H-escina na pele dorsal ou ventral de camundongos, ratos, porquinhos-da-índia e porcos. Foi aplicada uma bandagem oclusiva para cobrir o lugar de aplicação.
A concentração de atividade total, atividade não volátil e atividade da escina (após cromatografia de camada delgada), foi determinada em diversos tecidos e órgãos em diferentes horários após a aplicação. As excreções biliar e urinária foram medidas durante todo o teste.
A taxa de absorção (estimada via excreção em um a dois dias) foi baixa em todas as espécies, tendo sido responsável por <2% da dose aplicada. No entanto, encontraram-se concentrações de escina relativamente altas abaixo do lugar de aplicação e mesmo nas camadas mais profundas do tecido muscular.
Vinte e quatro horas após a aplicação percutânea, a concentração da atividade não volátil medida em porcos na subcútis e em tecidos musculares abaixo da área de aplicação foi aproximadamente cinco vezes maior que aquela no sangue. Os níveis de atividade pico na pele e subcutânea foram atingidos em seis horas após a aplicação.
No curso da pesquisa, a atividade na pele e subcutânea diminuiu devido ao aumento da difusão. Nos tecidos musculares, no entanto, ela aumentou. A cromatografia de camada delgada revelou que aproximadamente 50% dessa atividade foi idêntica com escina. Os resultados demonstraram claramente que a escina é absorvida pela pele e também penetra nas camadas inferiores.
As altas concentrações de escina desejáveis são, portanto, localmente obtidas no local da aplicação nos tecidos musculares subjacentes sem qualquer envolvimento sistêmico significativo.
Com base neste comportamento farmacocinético, é seguro assumir que a escina é muito adequada para tratamento percutâneo. Para determinar a absorção percutânea dos componentes analgésicos de Reparil® Gel, aplicou-se 14C-salicitato de dietilamônio na pele dorsal de ratos Wistar machos. A taxa de absorção foi estimada com base nas contagens da atividade do 14C excretada na bile e na urina.
Medições adicionais incluíram as concentrações no plasma e em diversos órgãos e tecidos, junto com um estudo do metabolismo do 14C-salicilato de dietilamônio. O valor médio absorvido – medido em termos da quantidade excretada durante 48 horas foi de 14%. Registraram-se altos níveis de radioatividade na área da pele que tinha sido tratada, enquanto a contagem de 14C em órgãos e tecidos em diversos horários após a aplicação foi baixa.
Realizou-se uma pesquisa clínico-farmacológica para determinar a absorção de escina após aplicação tópica. O ensaio foi realizado como estudo aberto. A amostra consistiu de 20 pacientes com afecções proctológicas requerendo cirurgia. Foi aplicado um creme de escina a 2% nas áreas afetadas da pele por 7 dias antes da operação. A determinação da concentração de escina nas amostras de tecido, retiradas da área operada, revelaram, na pele e no subcutâneo, concentrações de escina que diferiram significativamente de zero (p< 0,001). Além disso, foi observada uma diferença significativa nas concentrações das amostras de tecido individual entre pele, subcutâneo e tecido adiposo.
Propriedades toxicológicas
As pesquisas de tolerância local e sistêmica foram realizadas em ratos, coelhos e porcos.
Aplicou-se Reparil® Gel por um período de 4 semanas em doses de 200 e 500 mg na pele dorsal tosquiada de ratos e coelhos. O exame microscópico e histológico não revelou quaisquer lesões locais específicas da pele. Mudanças tais como acantose epidérmica de baixo grau ou infiltração celular inflamatória crônica no cório sub-epidérmico também foram observadas nos controles após aplicação da base gel. A experiência mostrou que todas as descobertas eram totalmente reversíveis.
Para pesquisar a tolerância local da mucosa, uma única dose de 100 mg de Reparil® Gel foi instilada no saco conjuntival dos olhos de coelhos. Ocorreram alterações inflamatórias de baixo a alto grau na conjuntiva que, no entanto, retrocederam completamente dentro de 7 dias. A lavagem dos olhos dentro de 2 minutos após a aplicação levou a uma clara remissão da irritação.
Em um estudo de longo prazo, o gel foi aplicado em uma dose diária de 300, 1500 ou 4000 mg/kg de peso corporal na pele dorsal de porcos com mais de três meses. Em alguns dos animais, o exame macroscópico revelou eritema no grupo de dose alta. O exame histológico não revelou quaisquer reações específicas, além de reações de pele não específicas, tais como dermatite pustular supurativa, hiperplasia epidérmica e hiperceratose. Não se observaram efeitos sistêmicos atribuíveis à substância.
Características farmacológicas reparil gel
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