Características farmacológicas revatio

Propriedades Farmacodinâmicas
A sildenafila é utilizada como terapia oral para hipertensão arterial pulmonar.
A sildenafila é um inibidor potente e seletivo da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5) específica do GMPc (guanosina monofosfato cíclica) na musculatura vascular pulmonar, onde a PDE5 é responsável pela degradação do GMPc.
Além da presença desta enzima no corpo cavernoso do pênis, a PDE5 também está presente na musculatura vascular pulmonar. A sildenafila, portanto, aumenta o GMPc dentro das células do músculo liso vascular pulmonar resultando em relaxamento. Em pacientes com hipertensão arterial pulmonar, isto pode levar à vasodilatação do leito vascular pulmonar e, em menor grau, à vasodilatação da circulação sistêmica.
Estudos in vitro demonstraram que a sildenafila é seletiva para a PDE5. Seu efeito é mais potente sobre a PDE5 do que sobre outras fosfodiesterases conhecidas. A seletividade da sildenafila é 10 vezes maior para a PDE5 do que para a PDE6, envolvida na via de fototransdução na retina, 80 vezes maior que para a PDE1 e mais de 700 vezes maior que para as PDEs 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 e 11. A sildenafila, em particular, apresenta seletividade pela PDE5 maior que 4.000 vezes em relação à PDE3, a isoforma da fosfodisterase específica do AMPc envolvida no controle da contratilidade cardíaca.
A sildenafila causa reduções leves e transitórias na pressão arterial sistêmica que, na maioria dos casos, não resultam em efeitos clínicos. A redução máxima média da pressão arterial sistólica supina após a administração oral de 100 mg de sildenafila foi de 8,3 mmHg. A alteração da pressão arterial diastólica supina correspondente foi de 5,3 mmHg.
Após a administração crônica de 80 mg três vezes ao dia a voluntários sadios do sexo masculino, a maior alteração média em relação à pressão arterial sistólica supina basal foi uma redução de 9,0 mmHg. A alteração da pressão arterial diastólica supina correspondente foi uma redução de 8,4 mmHg.
Após administração crônica de 80 mg três vezes ao dia a pacientes com hipertensão sistêmica, a alteração média em relação às pressões arteriais sistólica e diastólica basais foi uma redução de 9,4 mmHg e 9,1 mmHg, respectivamente.
Após a administração crônica de 80 mg três vezes ao dia a pacientes com hipertensão arterial pulmonar, foram observados efeitos menores na redução da pressão arterial (uma redução da pressão arterial tanto sistólica quanto diastólica de 2 mmHg). Isto pode ser decorrente de melhoras no débito cardíaco secundárias aos efeitos benéficos da sildenafila sobre a resistência vascular pulmonar.
Doses únicas orais de sildenafila de até 100 mg em voluntários sadios não produziram efeitos clinicamente relevantes sobre o ECG. Após a administração crônica de 80 mg três vezes ao dia a pacientes com hipertensão arterial pulmonar, não foram relatados efeitos clinicamente relevantes sobre o ECG.
Em um estudo dos efeitos hemodinâmicos de uma dose única oral de 100 mg de sildenafila em 14 pacientes com doença arterial coronária (DAC) grave (estenose > 70% de pelo menos uma artéria coronária), as médias das pressões arteriais sistólica e diastólica de repouso diminuíram em 7% e 6%, respectivamente, em comparação ao basal. A média da pressão arterial sistólica pulmonar diminuiu em 9%. A sildenafila não apresentou efeitos sobre o débito cardíaco e não comprometeu o fluxo sanguíneo através das artérias coronárias estenosadas.
Foram detectadas diferenças leves e transitórias na diferenciação de cor (azul/verde) em alguns indivíduos submetidos ao teste de 100 matizes de Farnsworth-Munsell 1 hora após a administração de 100 mg, sem efeitos evidentes 2 horas após a administração da dose. O mecanismo proposto para essa alteração na diferenciação de cor está relacionado à inibição da PDE6, que está envolvida na cascata de fototransdução da retina. A sildenafila não apresenta efeitos sobre a acuidade visual, sobre a sensibilidade de contraste, eletroretinogramas, pressão intraocular ou pupilometria. Em um estudo placebo-controlado de pequeno porte em pacientes com degeneração macular precoce documentada relacionada à idade (n=9), a sildenafila (dose única, 100 mg) não demonstrou alterações significativas nos testes visuais conduzidos (acuidade visual, grade de Amsler, diferenciação de cor em semáforo simulado, fotoestresse e perímetro Humphrey).

Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
A sildenafila é rapidamente absorvida. As concentrações plasmáticas máximas observadas são atingidas entre 30 e 120 minutos (média de 60 minutos) após a administração oral no estado de jejum. A média da biodisponibilidade absoluta oral é de 41% (variação de 25 – 63%). Após a administração oral de sildenafila três vezes ao dia, a AUC e a Cmáx aumentam proporcionalmente com a dose dentro de um intervalo de dose de 20-40 mg. Após doses orais de 80 mg três vezes ao dia, foi observado um aumento dos níveis plasmáticos da sildenafila ligeiramente maior que o proporcional à dose.
Quando a sildenafila é administrada com alimentos, a taxa de absorção é reduzida. Na presença de uma refeição rica em lípides há um retardo médio no Tmáx de 60 minutos e uma redução média na Cmáx de 29%, porém, a extensão da absorção não foi significativamente afetada (diminuição da AUC em 11%).

Distribuição
O volume de distribuição (Vss) médio da sildenafila no estado de equilíbrio é de 105 L, indicando uma distribuição para os tecidos. Após doses orais de 20 mg três vezes ao dia, a média da concentração plasmática total máxima de sildenafila no estado de equilíbrio é de aproximadamente 113 ng/mL. A sildenafila e seu principal metabólito circulante N-desmetil apresentam taxa de ligação a proteínas plasmáticas de aproximadamente 96%. A ligação às proteínas não depende das concentrações totais do fármaco.
Com base nas medidas de sildenafila no sêmen de voluntários sadios, foi demonstrado que menos de 0,0002% (em média 188 ng) da dose administrada estava presente no sêmen, 90 minutos após a administração do fármaco.

Metabolismo
A sildenafila é depurada predominantemente pelas isoenzimas hepáticas microssomais CYP3A4 (principal via) e CYP2C9 (via secundária). O principal metabólito circulante resulta da N-desmetilação da sildenafila. Este metabólito apresenta um perfil de seletividade pela fosfodiesterase semelhante a da sildenafila e uma potência in vitro para a PDE5 de aproximadamente 50% em relação ao fármaco inalterado. Em voluntários sadios, as concentrações plasmáticas deste metabólito são de aproximadamente 40% das observadas para a sildenafila. O metabólito N-desmetil é metabolizado posteriormente, e apresenta uma meia-vida terminal de aproximadamente 4 h. Em pacientes com hipertensão arterial pulmonar, no entanto, a razão do metabólito N-desmetil para a sildenafila é maior. As concentrações plasmáticas do metabólito N-desmetil são aproximadamente 72% das concentrações da sildenafila após a administração de 20 mg três vezes ao dia (traduzindo-se em 36% de contribuição para os efeitos farmacológicos da sildenafila). O efeito subsequente sobre a eficácia é desconhecido.

Eliminação
O clearance corporal total da sildenafila é de 41 L/h, com uma meia-vida de fase terminal resultante de 3-5 h.
Após a administração oral ou intravenosa, a sildenafila é excretada na forma de metabólitos predominantemente nas fezes (aproximadamente 80% da dose oral administrada) e em menor grau na urina (aproximadamente 13% da dose oral administrada).

Farmacocinética em Grupos Especiais de Pacientes
Idosos: os voluntários idosos sadios (65 anos ou mais) apresentaram clearance de sildenafila reduzido, resultando em concentrações plasmáticas 90% maiores de sildenafila e do metabólito ativo N-desmetil em comparação com os observados em voluntários sadios mais jovens (18 – 45 anos). Devido às diferenças de idade na taxa de ligação às proteínas plamáticas, o aumento correspondente da concentração plasmática da sildenafila livre foi de aproximadamente 40%.
Danos Renais: em voluntários com insuficiência renal leve a moderada (clearance de creatinina = 30-80 mL/min), a farmacocinética da sildenafila não foi alterada após a administração de dose única oral de 50 mg. A média da AUC e da Cmáx do metabólito N-desmetil aumentou 126% e 73%, respectivamente, em comparação aos voluntários pareados para a idade sem insuficiência renal. No entanto, estas diferenças não foram estatisticamente significativas devido à alta variabilidade interindividual. Em voluntários com insuficiência renal grave (clearance de creatinina < 30 mL/min), o clearance da sildenafila foi reduzido, resultando em aumentos médios de AUC e de Cmáx de 100% e de 88%, respectivamente, em comparação aos voluntários pareados para a idade sem insuficiência renal. Além disso, os valores de AUC e de Cmáx do metabólito N-desmetil foram significativamente aumentados em 200% e 79%, respectivamente em indivíduos com comprometimento renal grave comparado a indivíduos com a função renal normal.
Danos hepáticos: em voluntários com cirrose hepática leve a moderada (Classes A e B de Child-Pugh), o clearance da sildenafila foi reduzido, resultando em aumento de AUC (85%) e de Cmáx (47%) em comparação aos voluntários pareados para idade sem insuficiência hepática. A farmacocinética da sildenafila em pacientes com função hepática gravemente comprometida (Classe C de Child-Pugh) não foi estudada.

Farmacocinética Populacional
Idade, sexo, raça, função renal e hepática foram incluídas no modelo de farmacocinética populacional para avaliar a farmacocinética da sildenafila em pacientes com hipertensão arterial pulmonar. O conjunto de dados disponível para avaliação farmacocinética populacional continha um amplo espectro de dados demográficos e de parâmetros laboratoriais associados às funções hepática e renal.
Nenhum dos fatores relacionados aos dados demográficos, função hepática ou renal apresentou impactos estatisticamente significativos sobre a farmacocinética da sildenafila em pacientes com hipertensão arterial pulmonar. No entanto, apenas os substratos da CYP3A4 reduziram o clearance aparente da sildenafila em 22,3% (isolados) e em 37,4% (em combinação com beta-bloqueadores). Nenhum outro fator apresentou influência estatisticamente significativa sobre a farmacocinética da sildenafila.
Em pacientes com hipertensão arterial pulmonar, as concentrações médias no estado de equilíbrio foram 20% –50% maiores no intervalo de dose investigado de 20 – 80 mg três vezes ao dia em comparação aos voluntários sadios. A Cmín dobrou em comparação aos voluntários sadios. Os dois resultados sugerem clearance menor e/ou maior disponibilidade oral da sildenafila em pacientes com hipertensão arterial pulmonar em comparação aos voluntários sadios.

Dados de Segurança Pré-Clínicos
Os dados pré-clínicos não revelaram risco especial para humanos com base nos estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, carcinogenicidade potencial e toxicidade reprodutiva.
Em filhotes de ratos que foram tratados no período pré e pós-natal com 60 mg / kg de sildenafila, uma diminuição do tamanho da ninhada, um menor peso das crias no dia 1 e uma diminuição da sobrevida de 4 dias foram observadas com exposições que foram cerca de cinquenta vezes a exposição humana esperada a 20 mg, três vezes ao dia. Efeitos em estudos não clínicos foram observados em exposições consideradas suficientemente superiores à exposição humana máxima, indicando pouca relevância para o uso clínico.