Informações revatio

REVATIO com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de REVATIO têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com REVATIO devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.



Salvo disposição contrária, os estudos de interação medicamentosa foram realizados em homens adultos saudáveis com sildenafila oral. Estes resultados são relevantes para outras populações e vias de administração.

Efeitos de outros medicamentos sobre a sildenafila
Estudos in vitro
O metabolismo da sildenafila é mediado principalmente pelas isoformas do citocromo P450 (CYP) 3A4 (via principal) e 2C9 (via secundária). Portanto, os inibidores destas isoenzimas podem reduzir o clearance da sildenafila enquanto os indutores destas isoenzimas podem aumentar o clearance do sildenafila.

Estudos in vivo
Em um estudo conduzido com voluntários sadios do sexo masculino, a coadministração da sildenafila no estado de equilíbrio (80 mg três vezes ao dia) com um antagonista da endotelina, a bosentana, que é um indutor moderado das isoenzimas CYP3A4, CYP2C9 e possivelmente CYP2C19, no estado de equilíbrio (125 mg duas vezes ao dia) resultou em uma redução de 62,6% na AUC e de 55,4% na Cmáx da sildenafila (vide item 8. Posologia e Modo de Usar). A combinação de ambos os fármacos não resultou em alterações clinicamente significativas na pressão arterial (supina e ortostática) e foi bem tolerada em voluntários sadios.
A administração concomitante do inibidor de protease de HIV, ritonavir, que é um inibidor altamente potente da CYP3A4, no estado de equilíbrio (500 mg, 2 vezes ao dia) com a sildenafila (100 mg, dose única) resultou em um aumento de 300% (4 vezes) na Cmáx e de 1.000% (11 vezes) na AUC plasmática da sildenafila. Em 24 horas, os níveis plasmáticos da sildenafila ainda eram de aproximadamente 200 ng/mL, em comparação a aproximadamente 5 ng/mL quando a sildenafila foi administrada isoladamente. Isto é compatível com os efeitos acentuados do ritonavir em um amplo espectro de substratos do citocromo P450. Com base nestes resultados farmacocinéticos, a coadministração da sildenafila com o ritonavir não é aconselhada (vide item 5. Advertências e Precauções).
A coadministração do inibidor de protease de HIV, saquinavir, um inibidor da CYP3A4, no estado de equilíbrio (1200 mg, três vezes ao dia) com o sildenafila (100 mg em dose única) resultou em aumentos de 140% na Cmáx e de 210% na AUC da sildenafila. A sildenafila não apresentou efeitos sobre a farmacocinética do saquinavir.
Para recomendações de dose vide item 8. “Posologia e Modo de usar”. Espera-se que inibidores mais potentes da CYP3A4, como o cetoconazol e o itraconazol apresentem efeitos similares aos do ritonavir. (vide item 8. “Posologia e Modo de usar.”) Quando uma dose única de 100 mg de sildenafila foi administrada junto com a eritromicina, um inibidor específico da CYP3A4, no estado de equilíbrio (500 mg, duas vezes ao dia por 5 dias), houve um aumento de 182% da exposição sistêmica da sildenafila (AUC). Para recomendações de dose vide item
8. “Posologia e Modo de usar”. Em voluntários normais sadios do sexo masculino, não houve evidências de um efeito da azitromicina (500 mg/dia por 3 dias) sobre a AUC, Cmáx, Tmáx, constante de velocidade de eliminação ou sobre a meia-vida subsequente da sildenafila ou de seu principal metabólito circulante.
A cimetidina (800 mg), um inibidor do citocromo P450 e inibidor inespecífico da CYP3A4, causou um aumento de 56% nas concentrações plasmáticas da sildenafila, quando coadministrada à sildenafila (50 mg) a voluntários sadios.
Doses únicas de antiácidos (hidróxido de magnésio/hidróxido de alumínio) não afetam a biodisponibilidade da sildenafila.
A coadministração de contraceptivos orais (etinilestradiol 30 mcg e levonorgestrel 150 mcg) não afetou a farmacocinética da sildenafila.
O nicorandil é um híbrido de ativador do canal de potássio e nitrato. Devido ao componente nitrato, ele tem o potencial de apresentar várias interações com a sildenafila.

Análises Farmacocinéticas Populacionais
Inibidores do CYP3A4 e betabloqueadores
Uma análise farmacocinética populacional dos dados de pacientes em estudos clínicos indicou uma redução de aproximadamente 30% no clearance de sildenafila quando coadministrada com inibidores leves/moderados do CYP3A4 e uma redução de aproximadamente 34% do clearance de sildenafila quando coadministrada com betabloqueadores. Demonstrou-se que a exposição à sildenafila sem medicamentos concomitantes é cinco vezes mais alta na dose de 80 mg três vezes ao dia, quando comparada à exposição à droga na dose de 20 mg três vezes ao dia. Esta variação da concentração cobre a exposição aumentada de sildenafila observada em estudos especificamente desenhados para avaliar a interação com medicamentos que inibem o CYP3A4 (exceto inibidores potentes como o cetoconazol, itraconazol e ritonavir).

Indutores do CYP3A4
Uma análise farmacocinética populacional de dados de pacientes em estudos clínicos indicou um aumento de aproximadamente três vezes no clearance de sildenafila quando coadministrada com indutores leves do CYP3A4, o que é consistente com o efeito da bosentana no clearance de sildenafila em voluntários saudáveis.
Espera-se que a administração concomitante de indutores potentes do CYP3A4 leve a uma queda substancial nos níveis plasmáticos de sildenafila.

Efeitos da sildenafila sobre outros medicamentos
Estudos in vitro
A sildenafila é um inibidor fraco das isoformas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 do citocromo P450 (CI50 > 150M). Não se espera que a sildenafila afete a farmacocinética de compostos que sejam substratos destas enzimas
CYP em concentrações clinicamente relevantes.

Estudos in vivo:
Consistente com os efeitos conhecidos sobre a via óxido nítrico/GMPc (vide item 3. Característica Farmacológicas), a sildenafila demonstrou potencializar os efeitos hipotensores dos nitratos e sua coadministração com doadores de óxido nítrico ou nitratos em qualquer forma é, portanto, contraindicada (vide item 4. Contraindicações).
Nos 3 estudos de interação medicamentosa específica, o alfa-bloqueador doxazosina (4 mg e 8 mg) e a sildenafila (25 mg, 50 mg ou 100 mg) foram administrados simultaneamente a pacientes com hiperplasia prostática benigna (HPB) estabilizada com o tratamento com doxazosina. Nestas populações de estudo, foram observadas reduções adicionais médias das pressões arteriais sistólica e diastólica supinas de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg e 8/4 mmHg, respectivamente, e reduções adicionais médias da pressão arterial ortostática de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg e 4/5 mmHg, respectivamente. Quando a sildenafila e a doxazosina foram administradas simultaneamente a pacientes estabilizados na terapia com a doxazosina, não houve relatos frequentes de pacientes que experimentaram hipotensão postural sintomática. Esses relatos incluíram tontura e sensação de cabeça vazia, porém não síncope.
A administração concomitante de sildenafila a pacientes recebendo terapia com alfa-bloqueadores pode resultar em hipotensão sintomática em alguns indivíduos suscetíveis (vide item 5. Advertências e Precauções).
Em um estudo de interação específica, em que o sildenafila (100 mg) foi coadministrada com anlodipino a pacientes hipertensos, houve uma redução adicional na pressão arterial sistólica supina de 8 mmHg. A redução adicional correspondente à pressão arterial diastólica supina foi de 7 mmHg. Estas reduções de pressão arterial foram de magnitude semelhante a observada quando a sildenafila foi administrada isoladamente a voluntários sadios (vide item 3. Característica Farmacológicas).
Nenhuma interação significativa foi demonstrada quando a sildenafila (50 mg) foi coadministrada à tolbutamida (250 mg) ou à varfarina (40 mg), ambas metabolizadas pela CYP2C9.
A sildenafila (50 mg) não potencializou o aumento do tempo de sangramento causado pelo ácido acetilsalicílico (150 mg).
A sildenafila (50 mg) não potencializou os efeitos hipotensores do álcool em voluntários sadios com níveis máximos médios de álcool no sangue de 0,08% (80 mg/dL).
Em um estudo realizado com voluntários sadios, a sildenafila no estado de equilíbrio (80 mg, três vezes ao dia) resultou em um aumento de 49,8% na AUC e de 42% na Cmáx da bosentana (125 mg, duas vezes ao dia) (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).
A sildenafila (100 mg, dose única) não afetou a farmacocinética no estado de equilíbrio de inibidores de protease de HIV, saquinavir e ritonavir, ambos substratos da CYP3A4.
A sildenafila não apresentou impacto clinicamente significativo sobre os níveis plasmáticos dos contraceptivos orais (etinilestradiol 30 μg e levonorgestrel 150 μg).

População pediátrica
Estudos sobre interação foram realizados apenas em adultos.