Características farmacológicas rivotril (clonazepam)

RIVOTRIL (clonazepam) com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de RIVOTRIL (clonazepam) têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com RIVOTRIL (clonazepam) devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.



Farmacodinâmica
O clonazepam apresenta propriedades farmacológicas comuns às das benzodiazepinas que incluem efeitos anticonvulsivantes, sedativos, rela xantes musculares e ansiolíticos. Assim como para outros benzodiazepínicos acredita-se que esses efeitos podem ser mediados principalmente pela inibição pós-sináptica mediada pelo GABA, embora os dados em animais tenham mostrado adicionalmente um efeito do clonazepam sobre a serotonina. Os dados em animais e as pesquisas eletroencefalográficas em humanos mostraram que o clonazepam suprime rapidamente muitos tipos de atividade paroxística incluindo o aparecimento de ondas pontiagudas e descarga de ondas na ausência de convulsões (pequeno mal), ondas lentas pontiagudas, ondas pontiagudas generalizadas, espículas temporais ou de outra localização bem como espículas e ondas irregulares.
As anormalidades generalizadas do eletroencefalograma são suprimidas mais regularmente do que as anormalidades focais. De acordo com esses achados o clonazepam apresenta efeitos benéficos nas epilepsias generalizadas e focais.

Farmacocinética
Absorção
O clonazepam é rapidamente e quase completamente absorvido após administração oral de Rivotril® comprimidos. A biodisponibilidade absoluta dos comprimidos de clonazepam é maior do que 90%. As concentrações plasmáticas máximas de clonazepam são alcançadas dentro de 1-4 horas. A meia-vida de absorção é aproximadamente 25 minutos. A biodisponibilidade absoluta é 90%. Os comprimidos de Rivotril® são bioequivalentes à solução oral com relação ao nível de absorção do clonazepam, enquanto a taxa de absorção é ligeiramente mais lenta para os comprimidos.
As concentrações de clonazepam no estado de equilíbrio, para um regime de dosagem de uma dose/dia, são 3 vezes maiores que aquelas obtidas com uma única dose oral; as taxas previstas de acúmulo para regimes diários de 2 vezes e três vezes são 5 e 7, respectivamente. Após doses orais múltiplas de 2 mg três vezes ao dia, as concentrações do estado de equilíbrio pré-dose de clonazepam atingiram uma média de 55 ng/mL. A relação entre a concentração plasmática e dose administrada de clonazepam é linear. As concentrações plasmáticas anticonvulsivante alvo de clonazepam variam de 20 a 70 ng/mL. A concentração plasmática limiar de clonazepam em pacientes com doença do pânico é de aproximadamente 17 ng/mL.

Distribuição
O clonazepam distribui-se rapidamente a vários órgãos e tecidos corporais, com captação preferencial pelas estruturas cerebrais.
O volume médio de distribuição do clonazepam é estimado em cerca de 3 L/kg. A meia-vida de distribuição é aproximadamente 0,5 – 1 hora. A ligação às proteínas plasmáticas do clonazepam é entre 82% e 86%.

Metabolismo
O clonazepam é eliminado por biotransformação, com a eliminação subseqüente de metabólitos na urina e bile. A biotransformação ocorre principalmente pela redução do grupo 7-nitro para o derivado 4-amino. O principal metabólito é o 7-amino-clonazepam, que tem apresentado apenas discreta atividade anticonvulsivante. Foram também identificados quatro outros metabólitos que estão presentes em proporção muito pequena: o produto pode ser acetilado para formar 7-acetamido-clonazepam ou glucuronizado. O 7-acetamido-clonazepam e o 7-amino-clonazepam podem ser adicionalmente oxidados e conjugados.
Os citocromos P-450 da família 3A desempenham um importante papel no metabolismo de clonazepam particularmente na nitroredução de clonazepam em metabólitos farmacologicamente inativos.
Os metabólitos estão presentes na urina sob a forma livre e como componentes conjugados (glucuronídeo e sulfato).

Eliminação
Dentro de 4-10 dias 50-70% da radioatividade total de uma dose oral de clonazepam marcado radiativamente, é excretada na urina e 10-30% nas fezes, quase exclusivamente sob a forma livre ou de metabólitos conjugados. Menos de 0,5% de clonazepam inalterado aparece na urina.
Os dados disponíveis indicam que a farmacocinética de clonazepam é dose-independente. Em voluntários participantes de estudos com dose múltipla, as concentrações plasmáticas de clonazepam são proporcionais à dose. A farmacocinética do clonazepam após a administração repetida é previsível por estudos de dose única. Isto não representa evidência de que o clonazepam induz seu próprio metabolismo ou o metabolismo de outras drogas em humanos.
A meia-vida de eliminação é 30-40 horas. A depuração é 55 mL/min.
Cinqüenta a 70% da dose são excretados na urina e 10-30% nas fezes, como metabólitos. A excreção urinária de clonazepam inalterado geralmente é menor que 2% da dose administrada. As cinéticas de eliminação em crianças são similares àquelas observadas em adultos.

Farmacocinética em situações clínicas especiais
Não foram realizados estudos controlados para examinar a influência do sexo e idade sobre a farmacocinética do clonazepam. Não foi estudado o efeito das doenças renais e hepáticas sobre a farmacocinética do clonazepam. Entretanto, com base nos critérios farmacocinéticos, não há necessidade de ajuste de doses em pacientes com insuficiência renal. A meia-vida de eliminação e os valores de depuração em recém-nascidos estão na mesma ordem de magnitude daqueles relatados em adultos. A farmacocinética do clonazepam em pacientes idosos não foi estabelecida.

Estudos pré-clínicos
Carcinogenicidade, mutagenicidade, infertilidade: Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com clonazepam, porém um estudo com o medicamento oral administrado cronicamente por 18 meses em ratos não revelou nenhum tipo de tumor relacionado ao clonazepam em doses testadas até 300 mg/kg/dia. Adicionalmente, não há evidência de potencial mutagênico, conforme confirmado pelos três testes de reparo (rec. Pol, Uvr.) e testes de reversão (Ames) ambos in vitro ou em ratos (in vitro/in vivo). Em um estudo de fertilidade de duas gerações com clonazepam administrado oralmente para ratos em doses de 10 ou 100 mg/kg/dia, foi constatada diminuição do número de gravidez e diminuição da sobrevivência de crias até desmamar. Esses efeitos não foram observados em nível de dose de 5 mg/kg/dia.
Teratogenicidade: Não foram observados efeitos adversos maternos ou embriofetais em ratos e camundongos após administração de clonazepam oral durante a organogênese, em doses de até 20 ou 40 mg/kg/dia, respectivamente. Em vários estudos em coelhos, após administração de doses de clonazepam de até 20 mg/kg/dia, foi observada uma baixa incidência, não relacionada à dose, de um padrão de malformações similares [palato fendido, pálpebra aberta, alterações no osso esterno (estérnebra), imperfeições dos membros].