Farmacodinâmica
A isotretinoína, substância ativa de Roacutan®, é um estereoisômero sintético do ácido alltransretinoico (tretinoína). Ela é muito eficaz na cura da acne, pois afeta todos os fatores etiológicos da doença: a produção sebácea, a hiperqueratinização folicular, a colonização do ducto com Propionibacterium acnes e o processo inflamatório. O mecanismo de ação de Roacutan® ainda não foi elucidado em detalhes, mas já se estabeleceu que a melhora observada no quadro clínico da acne grave está associada com a supressão dose dependente da atividade da glândula sebácea e com a redução no tamanho das glândulas sebáceas demonstrada histologicamente. Estabeleceu-se, também, o efeito antiinflamatório dérmico da isotretinoína.
Farmacocinética
Sendo a cinética da isotretinoína e seus metabólitos lineares, suas concentrações plasmáticas durante o tratamento podem ser preditas por meio de uma única informação. Essa propriedade também demonstra alguma evidência de que a atividade das enzimas hepáticas metabolizadoras não seja induzida pela isotretinoína.
Absorção
A absorção de isotretinoína no trato gastrintestinal é variável; a biodisponibilidade absoluta de isotretinoína não foi determinada, pois a preparação venosa do composto não está disponível para uso em humanos; porém, estudos em cachorros sugerem que a biodisponibilidade sistêmica seja variável e razoavelmente baixa. Em pacientes estáveis com acne, concentração sanguínea de pico (Cmáx) de 310 ng/mL (variação: 188 a 473 ng/mL) foi observada 2 – 4 horas após administração de 80 mg/dia de isotretinoína em jejum. As concentrações plasmáticas de isotretinoína são cerca de 1,7 vez maior que as concentrações sanguíneas, por causa da baixa penetração de isotretinoína dentro das hemácias.
Quando a isotretinoína é ingerida com alimentos, sua biodisponibilidade é dobrada em relação ao jejum.
Distribuição
A isotretinoína liga-se fortemente às proteínas plasmáticas, principalmente a albumina (99,9%), portanto, a fração livre da droga (farmacologicamente ativa) é menor que 0,1% em uma ampla variedade de concentrações terapêuticas. O volume de distribuição da isotretinoína é desconhecido no homem, uma vez que não se dispõe da mesma para administração intravenosa. Concentrações sanguíneas constantes (Cmin, ss) de isotretinoína em pacientes com acne grave tratados com 40 mg, duas vezes ao dia, variaram de 120 a 200 ng/mL; a concentração de 4-oxoisotretinoína nesses pacientes foi 2 – 5 vezes maior que concentrações de isotretinoína. Existem poucas informações em humanos sobre a distribuição tecidual de isotretinoína. Concentrações de isotretinoína na epiderme representam metade da concentração plasmática.
Metabolismo
Após administração oral de isotretinoína, três metabólitos principais têm sido identificados no plasma: 4-oxo-isotretinoína, tretinoína (ambos ácidos transretinoicos) e 4-oxo-tretinoína. O principal metabólito é o 4-oxo-isotretinoína, com concentrações plasmáticas constantes 2,5 vezes maiores que os outros compostos. Outros metabólitos foram detectados, porém não completamente identificados, incluindo conjugados glicurônicos. Os metabólitos da isotretinoína mostraram atividade biológica em vários testes in vitro. Portanto, o perfil clínico observado em pacientes poderia ser o resultado da atividade farmacológica da isotretinoína e seus metabólitos.
Estudo clínico envolvendo 74 pacientes demonstrou que a administração oral de 4-oxo-isotretinoína resultou em redução significativa da taxa de excreção de sebo, comprovando que a 4-oxo-isotretinoína contribui de forma significativa na atividade terapêutica de Roacutan. Nesse estudo, a administração oral de 4-oxo-isotretinoína não afetou a concentração endógena de isotretinoína e tretinoína, sugerindo que a atividade da 4-oxoisotretinoína é mediada pela 4-oxo-tretinoína. Como a isotretinoína e tretinoína (ambos ácidos transretinoicos) são metabolizados reversivelmente (interconvertidos), o metabolismo da tretinoína é relacionado com o da isotretinoína. O metabolismo pré-sistêmico da isotretinoína foi demonstrado em um estudo clínico que envolveu 10 voluntários. Circulação enteroepática pode ter papel importante na farmacocinética de isotretinoína nos humanos. Estudos de metabolismo in vitro têm demonstrado o envolvimento de várias enzimas CYP no metabolismo de isotretinoína para 4-oxo-isotretinoína e tretinoína. Nenhuma forma isolada parece ter papel predominante. CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6 e, possivelmente, CYP3A4 parecem ter as maiores contribuições no metabolismo da isotretinoína para 4-oxo-isotretinoína. CYP2C9, CYP2B6 e, possivelmente, CYP2C8, CYP3A4, CYP2A6 e CYP2E1 contribuem para o metabolismo da isotretinoína. CYP26 é também conhecido como metabolizador de retinoides. Roacutan® e seus metabólitos não são significativamente afetados pela atividade da CYP.
Eliminação
Após administração oral de isotretinoína radioativa, frações aproximadamente equivalentes da dose são recuperadas na urina e nas fezes. Após administração oral de isotretinoína, a meia-vida de eliminação terminal da droga inalterada, em pacientes com acne, ocorre em 19 horas, em média. A meia-vida de eliminação terminal de 4-oxo-isotretinoína é maior, sendo 29 horas, em média. Isotretinoína é um retinoide fisiológico, e concentrações endógenas de retinoides são atingidas em, aproximadamente, duas semanas após o término de tratamento com Roacutan®.
Farmacocinética em populações especiais
Sendo Roacutan® contraindicado a pacientes com insuficiência hepática, existe pouca informação sobre a cinética deste medicamento nessa população.
Mutagenicidade e Carcinogenicidade
A isotretinoína não demonstrou ser mutagênica ou carcinogênica nos ensaios in vitro ou em testes em animais in vivo, respectivamente.
Fertilidade em homens
A isotretinoína, em doses terapêuticas, não afeta o número, a motilidade e a morfologia dos espermatozóides e não compromete a formação e o desenvolvimento do embrião, por parte dos homens que tomam a isotretinoína.
Teratogenicidade Como outros derivados da vitamina A, a isotretinoína demonstrou ser teratogênica e embriotóxica em experimentos com animais (vide itens Contraindicações e Advertências e precauções).
Devido ao potencial teratogênico da isotretinoína, há consequências terapêuticas da administração desse medicamento a mulheres em idade fértil.
Outros Toxicidade aguda
A toxicidade oral aguda da isotretinoína foi determinada em várias espécies animais. A dose letal mediana é de aproximadamente 2.000 mg/kg em coelhos, cerca de 3.000 mg/kg em camundongos, e mais de 4.000 mg/kg em ratos.
Toxicidade crônica
Um estudo de longo prazo em ratos durante 2 anos (com doses de isotretinoína de 2, 8 e 32 mg/ kg /dia) revelou indícios de perda de cabelo parcial e triglicérides plasmáticos elevados nos grupos de dose mais elevada. O espectro de efeitos adversos da isotretinoína no roedor assemelha-se ao da vitamina A, mas não inclui calcificações maciças de tecidos e órgãos, como observados com a vitamina A no rato. As alterações nas células hepáticas observadas com a vitamina A não ocorreram com a isotretinoína.
Todos os efeitos adversos observados da síndrome hipervitaminose A foram espontaneamente reversíveis após a descontinuação da isotretinoína. Mesmo os animais experimentais em estado geral ruim haviam se recuperado dentro de 1-2 semanas.
Características farmacológicas roacutan
ROACUTAN com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de ROACUTAN têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com ROACUTAN devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.