Grupo farmacoterapêutico: fármaco contra enxaqueca, código ATC: N02C X01.
Mecanismo de ação
O pizotifeno é caracterizado por seu efeito inibitório polivalente sobre as aminas biogênicas, como a serotonina, a histamina e a triptamina.
Farmacodinâmica
O pizotifeno é adequado para o tratamento profilático da enxaqueca, reduzindo a frequência das crises. O pizotifeno também possui propriedades estimulantes do apetite.
Farmacocinética
Absorção
A absorção do pizotifeno no homem é rápida (meia-vida de absorção entre 0,5 e 0,8 hora) e quase completa. A biodisponibilidade absoluta é igual a 78%. Concentrações máximas no sangue são alcançadas 5 horas após uma administração única de 2 mg de pizotifeno por via oral (fármaco e conjugado N-glicuronídeo medidos juntamente).
Metabolismo
O pizotifeno é extensivamente metabolizado. A glicuronidação é a principal via de biotransformação, sendo o principal metabólito o conjugado N-glicuronídeo, o qual representa pelo menos 50% da concentração total no plasma e 60-70% da radioatividade da urina excretada.
Distribuição
A ligação às proteínas no plasma humano é da ordem de 91%. O volume de distribuição no homem é de 833 L e 70 L para o pizotifeno e seu N-glicuronídeo, respectivamente. Em ratos, a radioatividade fármaco-relacionada se distribui principalmente em órgãos bem perfundidos como fígado, rins e pulmões.
Eliminação
Uma porcentagem significativa do fármaco inalterado, correspondente a cerca de 18% da dose administrada, é encontrada nas fezes, provavelmente proveniente do intestino após excreção biliar do conjugado N-glicuronídeo. Menos de 1% da dose administrada é excretada inalterada na urina, enquanto 55% são excretados na forma de metabólitos. O principal metabólito, N-glicuronídeo, é eliminado com meia-vida de aproximadamente 23 horas. O pizotifeno inalterado tem, como calculado pela excreção na urina, uma meia-vida de eliminação comparável.
Populações especiais
Danos renais
Nenhum estudo específico de farmacocinética foi conduzido em pacientes com danos renais. Embora o pizotifeno seja primariamente eliminado na forma de metabólitos na urina, a possibilidade do acúmulo dos metabólitos inativos posteriormente levando ao acúmulo do fármaco inalterado não pode ser descartada. Deve-se ter cautela com pacientes com insuficiência renal e ajustes de doses podem ser necessários.
Danos hepáticos
Embora nenhum estudo específico de farmacocinética tenha sido conduzido em pacientes com danos hepáticos, o pizotifeno é extensivamente metabolizado no fígado e primariamente eliminado na forma de glicuronídeos na urina. Deve-se ter cautela com pacientes com danos hepáticos e ajustes de doses podem ser necessários.
Dados de segurança não clínicos
Toxicidade de dose repetida
Estudos de toxicidade de dose repetida com 2 anos de duração foram realizados em ratos e cachorros. Os órgãos alvo, baseado nos achados de histopatologia, foram fígado, rins e possivelmente a tireoide em ratos e fígado, tireoide e baço em cachorros. O nível de efeito não observado (NOEL) em ambos, ratos e cachorros, foi de 3 mg/kg, que é 30 vezes maior que a dose máxima recomendada diariamente para o humano.
Toxicidade reprodutiva
O malato hidrogenado de pizotifeno foi avaliado em múltiplos estudos de toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento para seus efeitos na fertilidade e sua embriotoxicidade, fetotoxicidade, teratogenicidade e desenvolvimento de potencial tóxico. Efeitos específicos na reprodução ou desenvolvimento não foram observados em camundongos, ratos ou coelhos até as maiores doses testadas de 30 mg/kg. Este nível de dose é maior que 300 vezes a dose máxima recomendada ao humano adulto que é de 0,09 mg/kg.
Mutagenicidade
Testes de mutagenicidade in vitro e in vivo foram realizados e não revelaram nenhuma atividade mutagênica do malato hidrogenado de pizotifeno.
Carcinogenicidade
Um estudo de toxicidade em ratos de 2 anos não revelou qualquer lesão grave ou massas atribuídas à administração do malato hidrogenado de pizotifeno em doses de até 27 mg/kg, que é 300 vezes maior do que a dose máxima diária recomendada para humanos em mg/kg.
Características farmacológicas sandomigran
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