Características farmacológicas sandostatin

SANDOSTATIN com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de SANDOSTATIN têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com SANDOSTATIN devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.



Farmacodinâmica Grupo farmacoterapêutico: anti-hormônio do crescimento, código ATC H01CB02. A octreotida é um octapeptídio sintético, derivado da somatostatina natural, com efeitos farmacológicos similares, mas com duração de ação consideravelmente prolongada. Inibe a secreção patologicamente aumentada do hormônio de crescimento (GH), de peptídeos e da serotonina produzidos dentro do sistema endócrino gastroenteropancreático (GEP). Em animais, a octreotida é um inibidor mais potente que a somatostatina da liberação de hormônio do crescimento, glucagon e insulina, com maior seletividade para a supressão de GH e glucagon. Em indivíduos sadios SANDOSTATIN inibe: • a liberação de hormônio do crescimento (GH) estimulada por arginina e hipoglicemia induzida por exercício e insulina. • a liberação pós-prandial de insulina, glucagon, gastrina e outros peptídeos do sistema GEP e a liberação de insulina e glucagon estimulada pela arginina. • a liberação do hormônio de estimulação da tireóide (TSH), estimulada pelo hormônio de liberação da tirotrofina (TRH). Ao contrário da somatostatina, a octreotida inibe a secreção de GH preferencialmente à insulina e a administração de octreotida não é seguida por uma reação de hipersecreção de hormônios (isto é, GH em pacientes acromegálicos). Em pacientes acromegálicos, SANDOSTATIN reduz os níveis plasmáticos do hormônio de crescimento (GH) e IGF-1. A redução em mais de 50% do valor do GH sérico ocorre em até 90% dos pacientes, e a redução do GH sérico para < 5 ng/mL pode ser atingida em cerca da metade dos casos. Este atinge índice de redução < 5 ng/mL na metade dos casos. Na maioria dos pacientes, SANDOSTATIN reduz acentuadamente os sintomas clínicos da doença, tais como cefaléia, edema da pele e tecidos moles, hiper-hidrose, artralgia e parestesia. Em pacientes com grande adenoma hipofisário, o tratamento com SANDOSTATIN pode resultar em alguma diminuição da massa tumoral. Em pacientes com tumores funcionais do sistema endócrino gastroenteropancreático, SANDOSTATIN, por seus diferentes efeitos endócrinos, modifica diversas características clínicas. Ocorre melhora clínica e benefício sintomático em pacientes que ainda apresentam sintomas relacionados aos seus tumores, apesar das terapias anteriores, que podem incluir cirurgia, embolização da artéria hepática e vários quimioterápicos, por exemplo, estreptozotocina e 5- fluorouracil. Os efeitos de SANDOSTATIN nos diferentes tipos de tumores são os seguintes: Tumores carcinóides - A administração de SANDOSTATIN pode causar melhora dos sintomas, particularmente rubor e diarréia. Em muitos casos isto se acompanha de queda na serotonina plasmática e excreção urinária reduzida do ácido 5- hidroxiindol acético. VIPomas - A característica bioquímica desses tumores é a superprodução de peptídeo intestinal vasoativo (VIP). Na maioria dos casos, a administração de SANDOSTATIN causa alívio da diarréia secretória grave típica da afecção, com conseqüente melhora na qualidade de vida. Isto se acompanha de uma melhora nas anormalidades eletrolíticas associadas, p. ex., hipocalemia, permitindo que a suplementação enteral e parenteral de fluidos e eletrólitos seja retirada. Em alguns pacientes, o mapeamento por tomografia computadorizada sugere retardamento ou interrupção da progressão do tumor, ou mesmo sua diminuição, particularmente nas metástases hepáticas. A melhora clínica é em geral acompanhada por redução nos níveis plasmáticos de VIP, que podem reduzir-se a níveis dentro da faixa normal de referência. Glucagonomas - A administração de SANDOSTATIN, na maioria dos casos, resulta em melhora substancial do exantema migratório necrolítico, característico da afecção. O efeito de SANDOSTATIN sobre diabetes mellitus leve, que freqüentemente ocorre, não é acentuado e, em geral, não reduz as necessidades de insulina ou de agentes hipoglicemiantes orais. SANDOSTATIN melhora a diarréia e, portanto, o ganho de peso nos pacientes afetados. Embora a administração de SANDOSTATIN, com freqüência, cause redução imediata nos níveis plasmáticos de glucagon, esse decréscimo geralmente não se mantém durante períodos prolongados de administração, apesar da melhora sintomática mantida. Gastrinomas/síndrome de Zollinger-Ellison - Embora inibidores da bomba de prótons ou a terapia com agentes bloqueadores do receptor-H2 controlem a ulceração péptica recorrente resultante da hipersecreção de ácido gástrico estimulada pela gastrina, tal controle pode ser incompleto. A diarréia pode também constituir sintoma proeminente não aliviado por esta terapia. SANDOSTATIN isolado ou em associação com inibidores da bomba de prótons ou com antagonistas do receptor-H2 pode reduzir a hipersecreção de ácido gástrico e melhorar os sintomas, inclusive a diarréia. Outros sintomas, possivelmente causados pela produção de peptídeo pelo tumor, p. ex., rubor, podem também ser aliviados. Os níveis plasmáticos de gastrina diminuem em alguns pacientes. Insulinomas - A administração de SANDOSTATIN produz queda na insulina imunorreativa circulante, que pode, entretanto, ser de curta duração (cerca de 2 horas). Em pacientes com tumores operáveis, SANDOSTATIN pode ajudar a restaurar e manter a normoglicemia no pré-operatório. Em pacientes com tumores malignos ou benignos inoperáveis, o controle glicêmico pode ser melhorado, sem a redução concomitante dos níveis circulantes de insulina. GHRHomas - Estes raros tumores são caracterizados pela produção do fator de liberação do hormônio de crescimento (GHRH) isolada ou juntamente com outros peptídios ativos. SANDOSTATIN melhora as características e sintomas da acromegalia resultante. Isso provavelmente é causado pela inibição da secreção do GHRH e do hormônio de crescimento e pode ser seguido por uma redução no aumento hipofisário. Em pacientes com diarréia refratária relacionada à síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS), SANDOSTATIN controla parcial ou completamente o débito de fezes em cerca de um terço dos pacientes com diarréia que não respondem aos agentes antidiarréicos e/ou anti-infecciosos convencionais. Em pacientes submetidos à cirurgia pancreática, a administração peri e pósoperatória de SANDOSTATIN reduz a incidência das complicações típicas pósoperatórias (por exemplo, fístula pancreática, abscesso e sépsis subseqüente e pancreatite aguda pós-operatória). Em pacientes que apresentam varizes gastroesofágicas sangrantes decorrentes de cirrose subjacente, a administração de SANDOSTATIN, em combinação com tratamento específico (como por exemplo, escleroterapia), está associada com melhor controle do sangramento e ressangramento precoce, redução da necessidade de transfusão e melhor sobrevivência no 5º dia. Enquanto o modo preciso de ação de SANDOSTATIN não estiver totalmente elucidado, considera-se que SANDOSTATIN reduza o fluxo sangüíneo esplâncnico por meio da inibição dos hormônios vasoativos (como por exemplo, VIP e glucagon). Farmacocinética Absorção Após injeção subcutânea, SANDOSTATIN é rápido e completamente absorvido. As concentrações plasmáticas máximas são alcançadas dentro de 30 minutos. Distribuição O volume de distribuição é de 0,27 L/kg e o clearance (depuração) orgânico total de 160 mL/min. A ligação protéica no plasma totaliza 65%. A quantidade de SANDOSTATIN ligada às células sangüíneas é insignificante. Eliminação A meia-vida de eliminação após administração subcutânea é de 100 min. Após injeção i.v. a eliminação é bifásica, com meias-vidas de 10 e 90 minutos, respectivamente. A maior parte do peptídeo é eliminado pelas fezes enquanto aproximadamente 32% é excretado inalterado na urina. População de pacientes especiais Alterações da função renal não afetam a exposição total (AUC) da octreotida administrada por injeção subcutânea. A capacidade de eliminação pode estar reduzida em pacientes com cirrose hepática, mas não em pacientes com degeneração gordurosa do fígado. Dados de segurança pré-clínicos Toxicidade Aguda Estudos de toxicidade aguda com octreotida em camundongos revelaram valores de DL50 de 72 mg/kg por via intravenosa e de DL50 de 470 mg/kg por via subcutânea. Em ratos, o valor agudo da DL50 por via intravenosa foi determinado em 18 mg/kg. O acetato de octreotida foi bem tolerado em cachorros que receberam mais que 1 mg/kg do peso corpóreo por injeção bolus intravenosa. Toxicidade com doses repetidas Estudos com duração de 26 semanas realizados em cães que receberam doses acima de 0,5 mg/kg duas vezes ao dia, revelaram mudanças progressivas nas células hipofisárias acidófilas contendo prolactina. Maiores investigações mostraram que isto está dentro do âmbito fisiológico, aparentemente sem relação com a administração exógena de somatostatina. Não houve alterações significantes dos níveis plasmáticos de hormônios. Macacas Rhesus que receberam a mesma dose de 0,5 mg/kg duas vezes ao dia por três semanas não revelaram mudanças na hipófise e não houve alterações nos níveis plasmáticos basais do hormônio do crescimento, prolactina ou glicose. Enquanto o veículo ácido produziu inflamação e fibroplasia em repetidas injeções subcutâneas em ratos, não houve evidências de que acetato de octreotida causasse reações de hipersensibilidade tipo tardia quando injetado intradermicamente em guinea pigs (porquinho da Índia) diluído a 0,1% em soluções salinas estéreis a 0,9%. Mutagenicidade A octreotida e/ou seus metabólitos foram isentos de potencial mutagênico quando investigados in vitro em sistemas celulares e bacterianos de testes validados. Foi observado um aumento na freqüência das aberrações em cromossomos de células de hamster chinês V79 in vitro apenas em altas concentrações citotóxicas. Não houve aumento de aberrações cromossômicas em linfócitos humanos incubados com acetato de octreotida in vitro. In vivo não foi observada atividade clastogênica na medula óssea de camundongos tratados com octreotida intravenosa (teste de micronúcleos) e não foram obtidas evidências de genotoxicidade em camundongos machos usando um ensaio de reparação de DNA da cabeça de espermatozóide. As microesferas foram isentas de potencial mutagênico quando testadas em ensaios validados in vitro com células bacterianas. Carcinogenicidade/ toxicidade crônica: Em ratos que receberam acetato de octreotida em doses diárias superiores a 1,25 mg/kg de peso corpóreo, foram observados fibrosarcomas, predominantemente em animais machos, no local da injeção subcutânea após 52, 104 e 113/116 semanas. Tumores locais também ocorreram em ratos controles, entretanto o desenvolvimento destes tumores foi atribuído a desordens de fibroplasia produzida pelos efeitos irritantes contínuos nos locais das injeções, agravado pelo veículo ácido láctico/manitol. Esta reação não-específica do tecido pareceu ser particular aos ratos. Não foram observadas lesões neoplásicas em camundongos que receberam diariamente injeções subcutâneas de octreotida em doses superiores de 2 mg/kg por 98 semanas, nem em cachorros tratados diariamente por 52 semanas com doses subcutâneas da droga. O estudo de carcinogênese em ratos tratados por 116 semanas com injeções subcutâneas de octreotida também revelaram adenocarcinomas uterinos endometriais. Sua incidência só alcança significado estatístico em doses subcutâneas altas de 1,25 mg/kg por dia. Este achado foi associado ao aumento da incidência de endometrite, diminuição no número de corpos lúteos ovarianos, redução de adenomas mamários e a presença de dilatação glandular e luminal do útero, sugerindo um estado de desbalanço hormonal. As informações disponíveis indicam claramente que a descoberta de tumores mediados pelo sistema endócrino em ratos são espécie específicos e não são relevantes para o uso de drogas em humanos. Reprodução Estudos sobre a fertilidade bem como estudos pré, peri e pós natal em ratos fêmeas não revelaram efeitos adversos na performance da reprodução ou no desenvolvimento da descendência quando doses subcutâneas acima de 1 mg/kg do peso corpóreo foram administradas por dia. O retardo do crescimento fisiológico observado nos cães filhotes foi transitório e atribuível a inibição de GH decorrente da excessiva atividade farmacodinâmica.