Características farmacológicas sevocris

O Sevocris (sevoflurano) é um agente anestésico líquido halogenado, não inflamável, para uso em anestesia geral inalatória, por meio de vaporização. É um derivado do éter isopril metil, não contendo cloro ou halogênio outros que o flúor. O sevoflurano é quimicamente identificado como fluorometil 2,2,2 – trifluoro-1- (trifluorometil) etil éter, possui um peso molecular de 200,06 e apresenta as seguintes propriedades físico-químicas:
Ponto de ebulição a 760 mmHg ………………………….58,6ºC
Gravidade específica a 20ºC …………………….1,520 – 1,525
Pressão de vapor (calculadora), em mmHg **
a 20ºC …………………………………………… 157
a 25ºC …………………………………………… 200
a 36ºC …………………………………………… 317
** Equação para cálculo da pressão de vapor:
log10 Pvap = A+B/T
A= 8,086
B = 1726,68
T= ºC + 273,16 (Kelvin)
Coeficientes de partilha a 37ºC
Água:gás …………………………… 0,36 – 0,37
Sangue:gás ………………………… 0,63 – 0,69
Óleo de oliva:gás ……………….. 47,3 – 53,4
Pureza aferida por cromatografia gasosa ……….. > 99,9%
Não inflamável e não explosivo, como definido pelos requerimentos da International Eletrotechnical Commission.
O Sevocris (sevoflurano) consiste de um líquido estável, claro e incolor. Possui odor não irritante, semelhante ao do éter, em temperatura e pressão ambiente. É quase insolúvel em água, mas miscível com etanol, éter, clorofôrmio ou benzeno de petróleo. É um anestésico volátil, não inflamável.
O Sevocris (sevoflurano) não apresenta efeito corrosivo sobre o cobre, latão, alumínio, aço ou
ferro.
Farmacologia
Estudos com sevoflurano em diversas espécies animais demostram que este agente induz a anestesia geralmente de forma suave e mais rápida do que a produzida com halotano. A indução foi acompanhada por um mínimo de excitação ausência de sinais de irritação no trato respiratório superior, ausência de evidências de estimulação, de salivação ou secreções no tronco traqueobrônquico, bem como ausência de estimulação do SNC. O nível da anestesia é dependente da concentração e do tempo, podendo rapidamente ser ajustado através da alteração dessas variáveis.
Assim como outros anestésicos inalatórios potentes, o sevoflurano deprime a função respiratória e a pressão sangüínea arterial média de forma dose-dependente. Mortes causadas por anestesia excessiva em todas as espécies animais foram devidas a parada respiratória. Em um estudo realizado em cães não foi observada presença de arritmias espontâneas, nem fibrilações ventriculares ocorrem com a administração de epinefrina em doses de até 32 Pg/Kg. Em outro estudo realizado em cães, o limiar arritmogênico para sevoflurano induzido pela epinefrina, foi 17,3+ 5,7 Pg/Kg/min. Doses arritmogênicas para halotano e isoflurano foram 1,9 + 0,1 e 6,7 + 1,8 Pg/Kg/min, respectivamente.
A concentração alveolar mínima (CAM – concentração alveolar na qual 50% de indivíduos não
manifestam resposta motora a um estímulo doloroso/incisão), uma medida de potência anestésica, foi determinada em várias populações. Em adultos humanos as determinações da CAM para sevoflurano variam de 1,7% (estudo realizado no Japão) a 2,05% (estudo realizado nos E.U.A.). A CAM foi determinada em 2,5% para crianças com idade variando entre 3 e 12 anos e, por outro lado, em 3,3% para pacientes com idade inferior a 6 meses. A CAM foi também menor para o idosos do que para outros pacientes adultos.
Os valores da CAM determinados para pacientes de vários grupos de idade estão na tabela a seguir:
CAM PARA SEVOFLURANO POR FAIXA ETÁRIA DE PACIENTES
PACIENTES PAÍS VARIAÇÃO DE IDADE CAM (%)
JAPÃO 30 – 59 ANOS
1,71
0,66 ADULTOS em 60 – 70% N2O
E.U.A. 30 – 48 ANOS 2,05
IDOSOS JAPÃO 63 – 82 ANOS 1,48
JAPÃO 3 – 5,7 ANOS 2,49
CRIANÇAS
CANADÁ
0 – < 30 DIAS
1 – < 6 MESES
6 – < 12 MESES
1 – < 3 ANOS
1 – < 3 ANOS
3 – 5 ANOS
5 – < 12 ANOS
3,27
3,28
2,47
2,74
1,99 em 60% N2O
2,49
2,57
Conforme observado com outros agentes anestésicos halogenados, a presença de óxido nitrosoreduz os valores da CAM.
Farmacocinética
A baixa solubilidade do sevoflurano no sangue sugere que as concentrações alveolares devem
aumentar rapidamente durante a indução, diminuindo também de forma rápida quando da descontinuação do agente inalado. Isto foi confirmado através de um estudo em cães, no qual a taxa de aumento nas concentrações alveolares foi significativamente mais rápida do que aquela observada para halotano e isoflurano. Um estudo realizado em humanos também demonstrou que a taxa de aumento nas concentrações alveolares durante a indução (FA/FI, 0,850) e a taxa de diminuição seguido a descontinuação da inalação (FA/FAO, 0,157) foram maiores para sevoflurano em relação a isoflurano, onde:
FA= Concentração no final da expiração.
FI = Concentração inspirada.
FAO = Concentração no final da expiração, antes do final da anestesia.
O sevoflurano sofre biotransformação em animais e humanos. Nestes últimos, menos de 5% da substância é metabolizada e o restante do composto basicamente excretado pelos pulmões.
O produto primário da biotransformação inclui fluoretos inorgânicos e hexafluoroisopropanol
(HFIP); ambos são rapidamente excretados na urina, sendo o último como um conjugado glicurônio.
Toxicidade
Estudos de toxicidade de dose única foram conduzidos com um número de espécies animais. Com cada espécie, a indução da anestesia foi rápida e suave, sem resistência, sinais de respiração ofegante (“gasping”) ou outros sintomas indesejáveis. Mortes por exposição a concentrações letais foram devidas a parada respiratória.
A concentração anestésica mediana (AC50) em camundongos foi de 1,4% e a concentração letal mediana (LC50) de 8,3%. Uma amostra de 344 ratos Fisher expostos a 1,4% de sevoflurano por uma ou quatro horas foi anestesiada dentro de 2 ou 3 minutos após o inicio da exposição e todos os animais apresentaram–se alertas e bem orientados dentro de 1 ou 2 minutos após a descontinuação do anestésico. Ratos expostos à mesma concentração por 10 horas apresentaram-se bem orientados dentro de 15 minutos após a descontinuação do anestésico. O nível sérico médio de pico de fluoreto inorgânico após 4 horas da administração de sevoflurano foi 29,1 PM; os níveis de fluoreto declinaram subseqüentemente de forma rápida. O único efeito adverso aparente, seguindo-se a administração do sevoflurano, foi perda de peso corporal para animais anestesiados por 10 horas. A maior parte deste evento ocorreu durante o primeiro dia após a anestesia, quando os animais não pareciam alimentar-se bem. Não houve deficiência morfológica ou funcional seguindo–se a administração do agente anestésico.
Um estudo de toxicidade subaguda foi conduzido utilizando–se um sistema circular fechado de
absorção com cal sodada, no qual ratos Sprague-Dawley foram expostos a 2,2% de sevoflurano por 1 ou 3 horas, 5 dias por semana, por 2 semanas. Em outro estudo, cães beagle foram similarmente expostos por 3 horas por dia, 5 dias por semana, por 2 semanas, a 5-8% de sevoflurano. Os resultados desses estudos revelaram ausência de alterações ao sevoflurano.
Em situações clinicas, a circulação de vapor de sevoflurano através da cal sodada/cal baritada
resulta na formação de um produto de degradação conhecido como composto A [fluorometil-2,2- difluoro-1-(trifluorometil) vinil éter (PIFF)].
Um estudo de toxicidade aguda em ratos Wistar indicou que a LC50 (concentração letal 50%) do composto A foi 1.050 – 1.090 ppm em animais expostos por 1 hora, e 400 – 420 ppm em animais expostos por 3 horas. Os ratos foram expostos a 30, 60 ou 120 ppm do composto A em um estudo de toxicidade crônica envolvendo 24 exposições, por 3 horas cada exposição. Nenhuma evidência de toxicidade aparente foi observada com esses animais, além de perda de peso corporal em fêmeas, no ultimo dia do estudo.
Estudo de toxicidade reprodutiva em desenvolvimento de ratos e coelhos não produziram
evidencias de desordens de desenvolvimento ou desempenho de reprodução prejudicado devido à exposição ao sevoflurano.
Testes de mutagenicidade conduzidos com este agente anestésico mostraram-se negativos.
Estudos de eficácia e segurança clínica Numerosos estudos clínicos foram conduzidos com sevoflurano, administrado em pacientes adultos e pediátricos. Os resultados demonstraram que o sevoflurano proporciona uma indução rápida e suave, bem como uma recuperação rápida da anestesia.
Os níveis plasmáticos de fluoretos inorgânicos alcançaram o máximo durante as primeiras duas
horas após a anestesia, declinando subseqüentemente. Nestes estudos, níveis plasmáticos de
fluoretos inorgânicos maiores que 50 PM foram observados em aproximadamente 7,4% dos pacientes adultos, sem evidência de toxicidade ou disfunção renal.
As reações adversas encontradas com a administração de sevoflurano foram dose-dependente dos efeitos farmacofisiológicos. (veja Reações adversas)