Características farmacológicas sevorane

Farmacodinâmica:
Estudos com sevoflurano no homem e em diversas espécies animais demonstraram que este agente não é irritativo e tem rápido início de ação. A administração tem sido associada à indução anestésica com perda de consciência rápida e suave, bem como a rápida recuperação após descontinuação da anestesia. A indução é acompanhada por um mínimo de excitação ou sinais de irritação no trato respiratório superior, não há evidências de secreções excessivas na árvore traqueo-brônquica, bem como ausência de estimulação do SNC. Em estudos com pacientes pediátricos, que receberam indução anestésica por máscara, a incidência de tosse foi mais baixa com sevoflurano do que com halotano, de modo estatisticamente significativo. Assim como outros anestésicos inalatórios potentes, sevoflurano deprime a função respiratória e a pressão arterial de forma dose-dependente. Estudos em humanos e animais (cães) demonstraram que o limiar arritmogênico para sevoflurano, induzido por epinefrina, foi comparável ao do isoflurano e maior do que halotano. Estudos em cães demonstraram que sevoflurano não reduz a perfusão colateral do miocárdio. Em estudos clínicos, a incidência de isquemia miocárdica e infarto do miocárdio, em pacientes com risco de isquemia miocárdica, foi comparável entre sevoflurano e isoflurano. Estudos em animais evidenciam que a circulação sanguínea regional (por exemplo, circulação hepática, cerebral ou renal) mantém-se adequada com sevoflurano. Em estudos com animais (cães e coelhos) e estudos clínicos , as mudanças na hemodinâmica cerebral (pressão intracraniana, fluxo sanguíneo cerebral/velocidade do fluxo sanguíneo, taxa de metabolização cerebral do oxigênio e pressão de perfusão cerebral) foram comparáveis entre sevoflurano e isoflurano. Sevoflurano tem efeito mínimo na pressão intracraniana e preserva a responsividade ao CO2. Mesmo em exposição anestésica prolongada, até aproximadamente 9 horas, sevoflurano não afeta a capacidade de concentração renal.
Concentração Alveolar Mínima: a concentração alveolar mínima (CAM) é a concentração alveolar na qual 50% dos indivíduos não manifestam resposta motora a um estímulo de incisão/doloroso. De acordo com diferentes grupos etários, há diferentes equivalentes de CAM para sevoflurano (ver Posologia e administração). A CAM de sevoflurano em oxigênio foi determinada em 2,05%, para um indivíduo adulto de 40 anos. Como observado com outros agentes anestésicos halogenados, os valores da CAM diminuem com a idade e na presença de óxido nitroso.
Farmacocinética Solubilidade: a baixa solubilidade do sevoflurano no sangue poderia sugerir que as concentrações alveolares devessem aumentar rapidamente durante a indução, diminuindo também de forma rápida quando da descontinuação do agente inalado. Isto foi confirmado através de um estudo clínico, no qual as concentrações da inspiração e do final da expiração (FI e FA) foram medidas. A taxa de aumento nas concentrações alveolares durante a indução (FA/FI) foi 0,85 e a taxa de diminuição seguindo a descontinuação da inalação (FA/FAO) foi de 0,15. Distribuição: os efeitos do sevoflurano no deslocamento de drogas ligadas às proteínas séricas e aos tecidos não foram investigados. Outros anestésicos voláteis fluorados têm demonstrado, in vitro, deslocar drogas ligadas às proteínas séricas e teciduais. O significado clínico deste fato é desconhecido. Sob este aspecto, estudos clínicos têm demonstrado que não há efeitos indesejáveis quando sevoflurano é administrado a pacientes que fazem uso de outros fármacos que tenham forte ligação protéica e com pequeno volume de distribuição (por exemplo, fenitoína).
Metabolismo: a eliminação pulmonar rápida do sevoflurano minimiza o montante do anestésico disponível para metabolização. Em humanos, menos de 5% do sevoflurano absorvido é metabolizado via citocromo P450 2E1, em hexafluorisopropanol (HFIP), com liberação de fluoretos inorgânicos e dióxido de carbono (ou um fragmento de carbono). Uma vez formado o HFIP, este é rapidamente conjugado com ácido glicurônico e eliminado como metabólito urinário. Não foram identificadas outras vias metabólicas para o sevoflurano. É o único anestésico fluorado volátil que não é metabolizado em ácido trifluoroacético. Íon fluoreto: as concentrações do íon fluoreto são influenciadas pela duração da anestesia, pela concentração do sevoflurano administrado, e pela composição da mistura de gases anestésicos. A desfluoração de sevoflurano não é induzível por barbitúricos. Dos pacientes avaliados no Programa Clínico Abbott, aproximadamente 7% tiveram concentrações de fluoretos inorgânicos maiores do que 50 micromoles; nenhum efeito clínico significativo na função renal foi observado nestes indivíduos.
Toxicologia
Estudos de toxicidade foram conduzidos em várias espécies animais, sendo que a indução da anestesia foi rápida e suave, sem resistência, sinais de respiração ofegante (“gasping”) ou outras reações indesejáveis. Mortes por exposição a concentrações letais foram devidas a parada respiratória. Nos animais estudados, a exposição não foi associada a nenhuma toxicidade orgânica específica, nem de desenvolvimento. Uma amostra de 344 ratos Fisher foi anestesiada dentro de 2 a 3 minutos após exposição a 1,4% de sevoflurano por até 10 horas. Nenhum prejuízo funcional ou morfológico decorreu da administração de sevoflurano. Em um estudo sobre reprodução, o sevoflurano não causou efeitos significativos na capacidade reprodutiva de machos ou fêmeas expostos a concentrações de até 1,0 CAM (2,2%). Estudos posteriores indicam que o sevoflurano não é um elemento tóxico seletivo para a fase de desenvolvimento.
Composto A: um estudo de toxicidade aguda em ratos Wistar indicou que a LC50 (concentração letal 50%) do Composto A foi 1.050 – 1.090 ppm em animais expostos por 1 hora, e 400-420 ppm em animais expostos por 3 horas (as concentrações letais médias foram aproximadamente 1070 e 330 para 490 ppm, respectivamente).
Os ratos foram expostos a 30, 60 ou 120 ppm do Composto A em um estudo de toxicidade crônica por 8 semanas, envolvendo 24 exposições, por 3 horas cada exposição. Nenhuma evidência de toxicidade aparente foi observada com esses animais, além de perda de peso corporal, em fêmeas, no último dia do estudo. Em outro estudo, o Composto A foi administrado a ratos Sprague-Dawley por exposição inalatória nasal, em um sistema aberto (25, 50, 100 ou 200 ppm) [0,0025 a 0,02%]; o grupo controle foi exposto ao ar ambiente. O limiar, no qual alterações reversíveis nos parâmetros clínicos e urinários indicaram alterações renais (aumentos de uréia, glicose, creatinina, proporção creatinina/proteína, proporção creatinina/N-acetil-glicosamidas e dose-dependentes) foi de 114 ppm de Composto A. As lesões histológicas foram todas reversíveis. São esperados níveis mais elevados de Composto A (degradado do sevoflurano), ou de 2-bromo-2-cloro- 1,1-difluoroetileno (BCDFE) (degradado/metabólito do halotano), em pequenos roedores do que em humanos, pois a captação inalatória é substancialmente maior em ratos do que em humanos. Além disso, a atividade de uma enzima importante (beta-liase), envolvida na nefrotoxicidade haloalcalina, é dez vezes maior em ratos do que em humanos. Há relatos de aumento das concentrações do Composto A com aumento da temperatura do absorvedor, com o aumento da concentração de sevoflurano e com a diminuição das taxas de fluxo de gás corrente. Tem sido relatado que a concentração do Composto A aumenta significativamente com a desidratação prolongada da cal baritada. Sob situação clínica, as mais altas concentrações de Composto A no circuito anestésico, com cal sodada como absorvedor de CO2, foram de 15 ppm para pacientes pediátricos e de 32 ppm para adultos. Entretanto, concentrações de 61 ppm foram encontradas em pacientes sob sistemas com cal baricada como absorvedor de CO2. O nível de Composto A no qual ocorre toxicidade para humanos não é conhecido. Embora a exposição a sevoflurano em sistemas de baixo fluxo seja limitada, não há evidência de disfunção renal atribuída ao Composto A.
Composto B: em situações clínicas, a concentração de Composto B detectada no circuito anestésico não excedeu 1,5 ppm. Exposição inalatória ao Composto B, sob concentração até 2.400 ppm (0,24%), por três horas, resultou em ausência de eventos adversos nos parâmetros renais ou na histologia tecidual em ratos Wistar. Estudos de eficácia e segurança clínica Eficácia: numerosos estudos clínicos foram conduzidos com sevoflurano, usado como anestésico para pacientes adultos e pediátricos. Os resultados demonstraram que o sevoflurano proporciona uma indução rápida e suave, bem como uma superficialização rápida da anestesia. Quando comparado com os anestésicos padrões, o sevoflurano foi associado a tempos mais rápidos para indução e também para eventos do despertar anestésico, como resposta a ordens e orientação.
Anestesia em adultos: em estudos com adultos nos quais foi realizada indução por máscara, foi demonstrado que sevoflurano promove indução anestésica rápida e suave. Em 28 estudos que envolveram 3.591 pacientes adultos (2022 com sevoflurano, 1196 com isoflurano, 111 com enflurano, 262 com propofol), ficou demonstrado que sevoflurano é um agente efetivo para manutenção anestésica; do mesmo modo evidenciou-se como agente apropriado para uso em neurocirurgia, cirurgia tipo cesariana, para pacientes submetidos a revascularização cardíaca e para os pacientes não-cardiopatas com risco de isquemia miocárdica.
Anestesia pediátrica: em 5 estudos que envolveram 1.498 pacientes (837 com sevoflurano, 661 com halotano), ficou demonstrado que sevoflurano é um agente efetivo para indução e manutenção anestésicas. A indução anestésica por máscara teve um tempo de indução mais curto e incidência de tosse menor do que halotano, de modo estatisticamente significativo.
Segurança: estudos clínicos em uma grande variedade de pacientes (adultos, crianças, idosos, nefropatas, hepatopatas, obesos, pacientes submetidos a revascularização cardíaca, pacientes tratados com aminoglicosídeos ou indutores metabólicos, pacientes expostos a repetidas cirurgias, pacientes submetidos a cirurgias com mais de 6 horas de duração), os resultados dos parâmetros laboratoriais (por exemplo, AST, ALT, fosfatase alcalina, creatinina sérica e uréia), bem como a incidência de eventos adversos relatados pelos investigadores em relação às funções renais e hepáticas, demonstram que sevoflurano não tem efeito clínico significativo sobre as funções renais e hepáticas, nem exacerbou disfunções hepática ou renal previamente existentes. Não houve diferença estatisticamente significante entre sevoflurano e os anestésicos padrões na proporção de pacientes que tiveram alterações nos parâmetros químicos clínicos. O impacto na função renal foi comparável entre o sevoflurano e as drogas da referência, entre tipos de circuitos de anestesia, entre taxas de fluxo, e entre pacientes com ou sem as concentrações de fluoreto inorgânico maior ou igual a 50µm. A incidência de disfunção renal foi menor do que 1% tanto para sevoflurano (0,17%) quanto para drogas de referência (0,22%) (isoflurano, halotano, enflurano e propofol). Em todos os casos existiu uma causa alternativa ou explicação razoável para o aparecimento da disfunção renal.
Disfunção hepática: sevoflurano é efetivo e bem tolerado como agente anestésico primário para manutenção anestésica em pacientes com disfunção hepática classe Child-Pugh A e B. Não exacerbou doença hepática pré-existente. Disfunção renal: em nefropatas com creatinina sérica basal maior ou igual a 1,5 mg/dL (130 micromole/L), o sevoflurano demonstrou não causar piora da função renal.